Вотинцева М.В., Ивашкова Е.В., Петров А.М., Столяров И.Д.
АВТОРСКИЙ ВАРИАНТ СТАТЬИ
ОРИГИНАЛ СТАТЬИ: Вестник Росздравнадзора 2014; 4: 48-52.
Рассеянный склероз (РС) – хроническое наиболее распространенное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) – является одной из наиболее социально и экономически значимых проблем современной неврологии [3, 6, 7]. Социальная значимость РС определяется характером течения заболевания (ранним началом, продолжительностью) и возможностями современной терапии, которая в большой степени способна уменьшить частоту обострений, но не остановить развитие заболевания. «Золотой стандарт» патогенетической терапии РС – интерфероновые препараты и копаксон – снижают частоту обострений, но имеют и существенные недостатки: малое влияние на развитие инвалидизации, необходимость частых инъекций в течение многих лет проведения патогенетической терапии, вызывающая снижение приверженности со стороны пациентов [2, 8, 9]. Данные обстоятельства диктуют необходимость создания новых препаратов, которые были бы более эффективны, удобны в применении, с положительным соотношением лечебных и побочных эффектов. Оценка эффективности патогенетической терапии требует объединения в рамках клинических исследований усилий специалистов разного профиля - неврологов, радиологов, нейроиммунологов и других. В этих условиях перед научными экспертными советами для проведения клинического исследования стоит непростая задача, связанная не только с правильным выбором конечных показателей, но и с сопоставлением клинической и параклинической информации как для определения прямого, эффекта, так и для описания всего спектра побочных эффектов.
В течение последних 10-15 лет в РФ созданы центры по лечению РС, которые активно участвуют в международных клинических исследованиях, создают возможность для разрешения регулирующими органами и последующего использования в РФ новых препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС). Так, с 2010 года в РФ разрешены три новых препарата для лечения РС.
Применение разрешенных лекарственных препаратов (ЛП) и создание новых в рамках плацебо-контролируемых клинических исследований возможны лишь с учетом этических аспектов, которые определяются как особенностями заболевания (раннее начало и длительное течение с развитием инвалидизации), так и особенностями определения критериев эффективности в течение длительного периода проведения терапии.
В настоящее время в мире осуществляется разработка более 50 новых лекарственных средств для лечения РС. Многие из них обладают иммуномодулирующими свойствами, также исследуются препараты с принципиально другими механизмами действия.
Существующий опыт создания новых препаратов, влияющих на аутоиммунный патологический процесс, свидетельствует о необходимости сбалансированной оценки прямого и побочного терапевтического эффекта, проведения специализированных исследований, расширяющих представления о патогенезе РС и других нейроиммунологических заболеваний.
Необходимое требование к государственной регистрации нового ЛП - положительные результаты экспертизы лекарственных средств. Данная экспертиза включает в себя: 1) экспертизу документов для получения разрешения на проведение клинического исследования препарата, 2) экспертизу качества лекарственного средства и отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения, осуществляемую после проведения клинического исследования, 3) этическую экспертизу возможности проведения клинического исследования ЛП [10].
В таблице 1 приведены основные документы, регламентирующие в настоящее время проведение клинических исследований лекарственных средств (КИЛС) в Российской Федерации. Отметим, что с 1 апреля 2006 г. российским исследователям надлежит использовать вместо ранее применяемых ссылочных международных стандартов соответствующий им национальный стандарт Российской Федерации (ГОСТ Р 52379-2005).
Этические проблемы занимают важное место в методологии КИЛС. Каждое КИЛС имеет два уровня этических обязательств. С одной стороны, это обязательства перед пациентом (защита прав участников исследования, в т. ч. уязвимых), с другой - обязательства перед обществом (обеспечение создания лучшего метода лечения в настоящее время и в будущем). Поиск новых методов лечения, новых лекарственных форм происходил всегда. Однако высокая цель поиска нового метода или препарата для лечения не может оправдать неэтичные способы или средства ее достижения. Результаты КИЛС, полученные с нарушением этических прав субъектов исследования, не могут быть использованы для принятия решения о выпуске нового лекарственного препарата.
Универсальные этические принципы при проведении КИЛС представлены в таблице 2.
Проведение КИЛС, разработанных для лечения пациентов с РС, имеет ряд особенностей, связанных, в первую очередь, с развитием самого заболевания (табл. 3).
Рассеянный склероз поражает молодых, активно работающих людей. Однако у большинства пациентов, особенно на ранних стадиях заболевания, высшая нервная деятельность страдает в минимальной степени, вследствие чего больные готовы активно влиять на решение служебных, домашних и социальных проблем. Оказание помощи пациентам с РС, обсуждение с ними тактики не только лечения, но и образа жизни - важнейшая медико-социальная задача, к решению которой должны быть привлечены врачи-неврологи, психотерапевты, социальные работники [5].
В последние годы в России достигнут определенный прогресс в улучшении положения больных РС, чему во многом способствует деятельность Общероссийской общественной организации инвалидов больных РС и Российского комитета исследователей РС - профессионального объединения специалистов различного профиля, занимающихся лечением РС и исследованиями в данной области. Отделения этих организаций работают во многих регионах РФ. Действующие в настоящее время на федеральном и региональном уровнях медико-социальные программы позволяют пациентам с РС повысить возможность получения эффективной терапии, в т. ч. современными отечественными и зарубежными препаратами, изменяющими течение РС. В 2013 г. принят федеральный стандарт медико-социальной помощи больным РС, во многих субъектах продолжается работа по созданию и/или обновлению регистра пациентов, что, несомненно, оптимизирует распределение среди них медицинской и социальной помощи.
Однако во многом нерешенными остаются вопросы оказания медицинской помощи больным РС при неэффективности используемой терапии, при прогрессирующих типах течения заболевания. Кроме того, в РФ, в отличие от западноевропейских государств и США, сравнительно низок уровень дохода больных, что не позволяет обеспечить в ряде случаев бытовые потребности, в отдаленных регионах для многих пациентов не всегда доступна квалифицированная медицинская помощь.
Среди основных мотивов больных при принятии положительного решения об участии в клиническом исследовании в России следует отметить: • возможность получения бесплатной долговременной консультативной и лечебной помощи у высококвалифицированных специалистов, • возможность обследования на современной МРТ-аппаратуре, • осознание своего участия в исследовании «самого современного препарата», • значительное количество дополнительных (в т. ч. необходимых в конкретном случае) дорогостоящих обследований, обеспечивающих мониторинг состояния и контроль за проведением терапии, расходы на которые не покрываются полисами обязательного страхования.
Эффективность новых лекарств обычно сравнивают с плацебо (неактивным веществом) в сопоставимых группах больных по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания. Лечение в обеих группах проводят одновременно двойным слепым методом. При этом не только больной, но и лечащий врач не знают, получает пациент испытуемый препарат или плацебо (полную информацию имеет лишь третье лицо). Двойной слепой метод позволяет исключить влияние предвзятости на результаты лечения, так как врач не только не может оказывать психологическое воздействие на больного, но и недостаточно объективно оценивать эффект терапии [1].
При оценке адекватности дизайна плацебо-контролируемых исследований обращают внимание на следующие моменты [1]: • четкость критериев включения больных в исследование (диагностические критерии, продолжительность и тяжесть заболевания, предшествующее лечение); • количество больных; • процедура рандомизации; • критерии оценки эффективности; • другие лечебные мероприятия; • двойной слепой метод; • возможность проверки и воспроизведения результатов на основании представленных данных.
Большая часть КИЛС для лечения РС являются двойными слепыми плацебо-контролируемыми, т.е. кроме исследуемого препарата часть пациентов может попасть в группу с плацебо. В связи с этим достаточно большое значение приобретают вопросы, касающиеся обеспечения соблюдения этических норм, прав и интересов участников клинических исследований лекарственных средств.
При проведении плацебо-контролируемых исследований важно помнить, что: информирование участников КИЛС об использовании в исследовании плацебо и о возможности их попадания в плацебо-группу снимает этический аргумент «о введении в заблуждение» участников исследования; • одним из последствий участия в плацебо-контролируемом эксперименте может стать получение менее эффективного лечения в одной из групп; • обязателен контроль психологических аспектов участия в клиническом исследовании; • распределение по группам производится случайным методом, что позволяет корректно сравнивать эффективность ЛС в обеих группах; • необходима правильная оценка частоты возникновения нежелательных явлений; • корректная интерпретация полученных данных позволяет сделать правильные выводы об эффективности и безопасности лекарственного средства; • данные, полученные в плацебо-контролируемых исследованиях, являются «золотым стандартом» при исследовании эффективности и безопасности новых медицинских препаратов и необходимы для их лицензирования.
В статье 29 Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации и в разъяснениях к ней подчеркивается: «Польза, риски, неудобства и эффективность нового метода должны оцениваться в сравнении с лучшими на текущий момент профилактическими, диагностическими и терапевтическими методами. В тех случаях, когда не существует апробированного профилактического, диагностического или терапевтического метода, возможно использование в исследованиях групп сравнения с плацебо либо с отсутствием лечения.
Однако проведение плацебо-контролируемых исследований даже при существовании доказанной терапии может быть оправдано с этической точки зрения при наличии следующих обстоятельств: 1. когда существуют непреодолимые научно обоснованные методологические причины необходимости использования плацебо для определения эффективности либо безопасности исследуемого профилактического, диагностического или терапевтического метода; или 2. когда профилактический, диагностический или терапевтический метод применяется в исследованиях с незначительным ухудшением здоровья и состояния, и применение плацебо не приведет к повышению риска причинения серьезного либо необратимого ущерба здоровью» [11].
В 2001 г. Общество по изучению рассеянного склероза в США созвало специальную комиссию для рассмотрения вопроса об этической стороне использования плацебо в клинических исследованиях по рассеянному склерозу, а в 2009 г. Международный консультативный комитет по клиническим исследованиям новых препаратов для лечения РС дополнил разработанные условия.
Итак, плацебо-контролируемые исследования новых препаратов для лечения РС могут считаться этичными при соблюдении следующих условий: • пациенту доступно лечение существующими препаратами; пациент получает эффективную для него терапию, но сам отказывается принимать это лечение, • предыдущее лечение существующими препаратами не увенчалось успехом, • пациенты, у которых наблюдаются формы РС, для которых нет одобренных существующих способов лечения, • лечение одобренными препаратами недоступно по каким-либо причинам (например, экономическим) [14, 15].
Кроме этого, в целях минимизации последствий использования плацебо в исследованиях, Европейским Агентством по оценке лекарственных препаратов рекомендуется [13]: • использование вместо плацебо меньших доз препарата или препарата сравнения, • использование пролонгированной рандомизации, • проведение постоянного анализа промежуточных результатов исследования и возможность его прекращения в случае отсутствия признаков эффективности препарата по сравнению с плацебо, • применение плацебо при ремитирующем течении РС продолжительностью не более 1 года, • переход при прогрессировании заболевания на лечение РС одобренными препаратами, • применение других доступных/разрешенных препаратов для лечения РС до подписания информированного согласия (ИС), • в случае развития обострения или прогрессирования заболевания пациентам предлагается повторно подписать ИС.
В заключение отметим, что этические проблемы проведения плацебо-контролируемых клинических исследований лекарственных средств у пациентов с РС имеют многоуровневый характер, включающий проблемы пациентов и общественных организаций пациентов, мультидисциплинарных центров по лечению РС, этических комиссий, национальных и наднациональных регулирующих органов, фирм–производителей лекарственных средств.
Особое место в этой системе занимают врачи-исследователи специализированных центров, способные учесть все требования протоколов плацебо-контролируемых клинических исследований, ставя во главу угла здоровье пациентов, открыто и подробно объясняющие пациентам все особенности исследования с акцентом на возможные побочные эффекты.
Врач-исследователь, для успешной работы которого определяющими являются знания и опыт работы с конкретной нозологией, открытые и доверительные отношения с пациентами, находится в центре этических проблем при проведении плацебо-контролируемых исследований.
Соблюдению всех этих важных этических аспектов может способствовать активный обмен мнениями в рамках национальных и международных организаций специалистов, обеспечение информационной доступности для специалистов и пациентов через специализированные сайты, а также на страницах журналов и монографий.
Литература:
