Одним из новых подходов для лечения рассеянного склероза является трансплантация стволовых клеток. Различают ауто- и аллогенную трансплантацию. В первом случае стволовые клетки забирают у пациента перед началом лечения и вводят обратно в организм после проведения курса радио-химиотерапии. Во втором, источником стволовых клеток служит костный мозг донора. Аллогенная трансплантация более рациональна при лечении аутоиммунных заболеваний, в отличие от аутотрансплантации, т.к. достаточно высок риск повторной аутоиммунизации организма, но с другой стороны более высокая смертность при аллотрансплантации (15-35%), чем при ауто (3-10%) [Tyndall A, Gratwohl A,1997, Bone Marrow Transpl.] делают аутотрансплантацию более привлекательной.
Теоретической основой для разработки обсуждаемого метода лечения стали эксперименты, продемонстрировавшие, что при рассеянном склерозе стволовая полипотентная клетка генетически стабильна, а аутореактивный клон Т-лимфоцитов образуется на более низком уровне клеточной дифференцировки [1,2]. Поэтому, путем использования иммуноаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга или периферических стволовых кроветворных клеток, можно радикально очистить от патологического клона Т-лимфоцитов лимфатическую систему, а затем восстановить нормальную иммунную систему [3,4,5,].
Первая согласительная конференция Европейской группы трансплантации костного мозга (EBMT) состоялась в феврале 1998 года в Милане. Участие в конференции приняли представители шестнадцати европейских стран, США и государств Южной Америки. Глвными вопросами форума были: основные критерии отбора пациентов, разработка оптимальных схем лечения, стандартизация оценки результатов терапии, создание международной рабочей группы для оценки безопасности и результативности данного метода лечения больных рассеянным склерозом (Blood and Marrow Transplantation and the MS Study Group, 2000).
Показаниями к назначению трансплантации костного мозга являются: ремиттирующее течение рассеянного склероза с тремя и более обострениями в год, отсутствием результата от проводимой терапии (в т.ч. с применением интерферонов), нарастающее ухудшение состояния с изменениями двигательных функций. Противопоказания: тяжелые заболевания, значительные изменения функций почек и печени, инфекции. Перед операцией пациенту в доступной форме должны объяснить ее цель, схему проведения, длительность, вероятные осложнения и побочные эффекты, получить согласие пациента на планируемый метод терапии.
Методика и принципы трансплантации стволовых кроветворных клеток: Известно, что рассеянный склероз - аутоиммунное демиелинизирующее заболевание нервной системы, при котором собственные иммунокомпетентные клетки ( Т- и В-лимфоциты, макрофаги, моноциты) разрушают миелин центральной нервной системы с последующим формированием бляшки. Идея применения трансплантации стволовых кроветворных клеток основана на том что изменения, приводящие к формированию клона аутоагрессивных Т- и В-клеток, происходят не на уровне стволовых клеток, а гораздо позже при их дифференцировки. Таким образом, если ликвидировать клон патологических клеток, то можно затем вырастить здоровые Т- и В-лимфоциты. На практике с этой задачей справляются при помощи высоких доз имммуносупрессоров, либо облучением лимфоидной системы организма. Затем, здоровые стволовые клетки крови вносят в «зачищенную» строму костного мозга. В дальнейшем из них формируется клон ауторезистентных клеток.
Технология проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток включает следующие этапы:
Между первым и вторым этапом существует промежуток, как правило, от 2 до 3 недель для нормализации показателей периферической крови [13].
Результаты первых трансплантаций при рассеянном склерозе выделенных из периферической крови аутологичных гемопоэтических стволовых клеток впервые были опубликованы в 1997 году греческой группой Fassas A [14]. Во многих центрах США и Европы уже произведено более 200 трансплантаций.
Некоторые результаты I/II фазы клинических испытаний метода аутотрансплантации стволовых клеток переферической крови больным рассеянным склерозом
| Рабочая группа | Число пациентов | Смерти после трансплантации | Смерти от других причин | Основной результат, примечания |
|---|---|---|---|---|
| Fassas et al. [1,2,9] | 35 | 1 | 1 (2 года, гемофилия) | 81% без прогрессирования в течении 5 лет ВП, редукция активности по данным МРТ |
| Kozak et al. [7,8] | 15 | 0 | 1 (осложнения прогресса РС) | 11 из 15 пациентов – стабилизация или улучшение; МРТ – отсутвие новых очагов повреждения, но 1 - прогресс |
| EBMT [10] | 85 | 5 | 2 (осложнения прогресса РС) | 78% без прогрессирования в течении 3 лет ВП, редукция активности по данным МРТ |
| Italian coop. [11,12] | 16 | 0 | 0 | МРТ: уменьшение повреждений, но атрофия прогрессировала |
| Carreras et al. [13,14] | 15 | 0 | 0 | 12 из 15 пациентов – стабилизация или улучшение; МРТ: уменьшение повреждений, но атрофия прогрессировала |
| Burt et al. [5,6] | 27 | 0 | 2 (осложнения прогресса РС) | Прогресс заболевания чётко зависил от степени начального дисфункционального статуса; МРТ: уменьшение повреждений, но атрофия прогрессировала |
| Openshaw et al. [4] | 5 | 1 | 1 (инфекция, через 9 мес.) | Стабилизация процесса у 4 пациентов из 5; МРТ: исчезновение некоторых повреждений |
| Nash et al. [15] | 25 | 1 | 1 (осложнения прогресса РС) | Прогресс в 27% в течение 3 лет; МРТ: уменьшение повреждений, но у 4 – появление новых, атрофия минимальна |
ВП - вторичный прогресс; МРТ - магнитно-резонансная томография
После анализа клинических результатов были сделаны следующие выводы:
Первая операция по пересадке при рассеянном склерозе стволовых кроветворных клеток периферической крови в России по протоколу Европейской группы трансплантации костного мозга (EBMT) была проведена в Военно-Медицинской Академии совместно кафедрами гематологии и клинической иммунологии и нервных болезней в 1999 году [3,4,5]. В настоящее время в России действует несколько крупных медицинских исследовательских центров, занимающихся трансплантацией стволовых клеток крови при РС. Среди них: ГВКГ им. Бурденко, Москва; ВМА, Санкт-Петербург; ГМУ им. акад. И.П.Павлова, Санкт-Петербург; Калининский региональный центр, Самара; Институт клинической иммунологии, Новосибирск; Свердловский областной гематологический центр, Екатеринбург.
К сожалению, трансплантация стволовых кроветворных клеток не дает возможности компенсации тех морфофизиологических изменений, которые уже имеют место в организме, однако, позволяет остановить процесс аутоиммунизации, т.е., избежать дальнейшего разрушения миелиновых оболочек и развития комплекса патологических симптомов.
После окончания завершающей фазы широких рандомизированных клинических исследований можно будет окончательно судить о целесообразности применения метода трансплантации стволовых кроветворных клеток для лечения рассеянного склероза.
1. Burt RK, Traynor AE, Cohen B et al. T cell-depleted autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: report on the first three pacients. Bone Marrow Transplant 1998; 21(6): 537-41
2.Karussis D, Vourka-Karussis U, Mizrachi-Koll R, Abramsky O. Acut/relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis: induction of long lasting, antigen-specific tolerance by syngenetic bone marrow transplantation. Mult Scler 1999; 5(1): 17-21
3.Трансплантация костного мозга в клинике внутренних болезней. / Клиническая медицина и патофизиология, СПБ № 2, 1997 г. 120/6 / А.А. Новик, А.Н. Богданов
4.Трансплантация периферических стволовых кроветворных клеток у больных с рассеянным склерозом. / V-Всероссийская научно-практическая конференция ”Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении” СПБ 26-27.04.2001 (105) / Новик А.А., Одинак М.М., Бисага Г.Н., Новицкий А.В.
5.Опыт первых трансплантаций стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе. / Клиническая онкология и гематология N4 2001 (Журнал Новосибирского общества клинических онкологов и онкогематологов) 10-17/36 / А.А. Новик, А.Н. Богданов, М.М. Одинак, С.В. Волошин, Г.Н. Биссага
6. Lovell-Badge R. // Nature. 2001. V. 414. P. 88-91.
7. Корочкин Л.И. // Онтогенез. 2003. Т.34, N 3. С. 164-166.
8. Корочкин Л.И. // Онтогенез. 2000. Т. 31, N 2. С. 94-113.
9. Корочкин Л.И. Биология индивидуального развития. М. Наука. 2002. 263 с.
10. Корочкин Л.И. // Изв. АН. Сер. Биол. 2001. N 6. С. 666-671.
11. Корочкин Л.И. // Генетика. 2000. Т. 36. N 11. С. 1438-1442.
12. Сухих Г.Т., Малайцев В.В. // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. 2001. Т.131, N 2. С. 244-255
13. G. Comi, L. Kappos, M. Clanet, A. Tyndall, M. Filippi et al. Guidelines for autologous blood and marrow stem cell transplantation in multiple sclerosis. J. Neurol (2000) 247: 376-382
14. Fassas A, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study. Bone Marrow Transplant 1997; 20: 631–638.
15. Fassas A, Kazis A. High-dose immunosuppression and autologous hematopoietic stem cell rescue for severe multiple sclerosis. J Hematother Stem Cell Res 2003; 12:701–711
16. Muraro PA, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: current status and future challenges. Curr Opin Neurol 2003; 16; 3: 299-305
17. Saiz A, Graus F. Transplantation of haematopoietic stem cells in multiple sclerosis. Rev Neurol 2002; 35; 12: 1136-1141
18. Fassas A, et al. Autologous stem cell transplantation in progressive multiple sclerosis – an interim analysis of efficacy. J Clin Immunol 2000; 20: 24–30.
19. Comi G, et al. Guidelines for autologous blood and marrow stem cell transplantation in multiple sclerosis: a consensus report written on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European Charcot Foundation. J Neurol 2000; 247: 376–382.
20. Openshaw H, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in multiple sclerosis with busulfan and cyclophosphamide conditioning: report of toxicity and immunological monitoring. Biol Blood Marrow Transplant 2000; 6: 563–575.
21. Burt RK, et al. Treatment of autoimmune disease by intense immunosuppressive conditioning and autologous hematopoietic stem cell transplantation. Blood 1998; 92: 3505–3514.
22. Burt RK, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis: failure of intense immune suppression to prevent disease progression in patients with high disability scores. Blood 2003; 102: 2373–2378. E-pub July 3, 2003.
23. Kozak T, et al. High-dose immunosuppressive therapy with PBPC support in the treatment of poor risk multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant 2000; 5: 525–531.
24. Kozak T, et al. Immunoablative therapy with PBPC support with in vitro or in vivo T-cell depletion in patients with poor risk multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant 2002; 29 (Suppl.2): S15.
25. Kimiskidis VK, et al. Autologous stem cell transplantation in multiple sclerosis: the MRI study. J Neurol 2002; 249(Suppl.1): I/61.
26. Fassas A, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: a retrospective multicenter study. J Neurol 2002; 249: 1088–1097.
27. Mancardi GL, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation suppresses Gd-enhanced MRI activity in MS. Neurology 2001; 57: 62–68.
28. Saccardi R, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in secondary progressive MS: clinical, instrumental findings and impact on quality of life. Blood 2002; 100 (Suppl.): 865a
29. Carreras E, et al. CD34+ selected autologous peripheral blood stem cell transplantation for multiple sclerosis: report of the toxicity and treatment results at one year of follow-up in 15 patients. Haematologica 2003; 88: 306–314.
30. Saiz A, et al. MRI and CSF oligoclonal bands after autologous hematopoietic stem cell transplantation in MS. Neurology 2001; 56: 1084–1089.
31. Nash RA, et al. High-dose immunosuppressive therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation for severe multiple sclerosis. Blood 2003; 102: 2364–2372. E-pub May 22, 2003.
