Нейроиммунология - новая область знаний, которая образовалась на стыке фундаментальных дисциплин - нейронаук и иммунологии, прошла длительный путь развития от понимания механизмов взаимодействия основных регулирующих систем организма до создания новых способов регулирования физиологических и патологических процессов. Нервная и иммунная системы обеспечивают восприятие внешних и внутренних сигналов, обрабатывают информацию с последующим формированием ответа, используя для этого идентичные медиаторы - цитокины. На этапе становления иммунофизиологии как научной дисциплины (1960-1990 г.г.) создана концепция многоуровневой иерархической организации системы регуляции функций иммунной системы. [11,10,12]. В результате установлены влияния структур ЦНС на активность механизмов иммунологического надзора и величину иммунного ответа. Показана зависимость иммунного ответа от состояния гипоталамических и взаимосвязанных с ним структур мозга. Определены афферентные и эффрентные нейро-гуморальные пути передачи регуляторных влияний ЦНС на состояние иммунной системы [16]. Активное развитие иммунологии и неврологическая практика создали предпосылки к представлению о взаимном регулировании-взаимодействии нервной и иммунной систем [27,38,13], о значительной роли иммунной системы в регуляции большинства физиологических функций [35]. Высказываемые представления о роли иммунологических механизмов в развитии нейропатологических процессов [2], значительный прогресс в установлении конкретных иммунологических звеньев в патогенезе большого количества неврологических заболеваний – рассеянного склероза, инсульта и других сосудистых поражений, эпилепсии, миастении, полинейропатии, бокового амиотрофического склероза, черепно-мозговой травмы, опухолевых поражений, их систематизация в рамках частной нейроиммунопатологии [13] заложили фундамент для активного развития клинического этапа нейроиммунологии. Одним из центральных вопросов нейроиммунологии был и остается вопрос о степени специфичности изменений ЦНС, которые вызваны введением иммунотропных препаратов в клинике и эксперименте как развитии иммунопатологического процесса и создание на этой базе максимально локальных – точечных способов иммунологического воздействия для диагностики и терапии.
Клинический этап развития нейроиммунологии опирается на возможности нейроимиджевой оценки состояния структур ЦНС (МРТ, ф-МРТ, спектроскопия, ПЭТ), значительные достижения иммунофармакологии, позволяющие воздействовать на отдельные звенья иммунной системы, в том числе, с применением моноклональных антител и генной терапии.
Развитию клинического этапа нейроиммунологии способствует возрастающая общественная потребность в создании новых иммунокорригирующих препаратов для терапии заболеваний ЦНС, значительный масштаб международного сотрудничества, в том числе, в проведении мультицентровых клинических испытаний.
При различных заболеваниях нервной системы, с одной стороны, происходят деструктивные изменения в тканях мозга, которые находятся под иммунологическим контролем, с другой стороны, нарушаются нервные регуляторные механизмы [13,16]. В развитии многих хронических болезней нервной системы большее значение, чем предполагалось до 90-х годов XX века, могут иметь иммунопатологические механизмы. В этой связи значение изучения состояния иммунной системы распространяется не только на общепризнанные нейроиммунологические процессы в эксперименте, но и заболевания ЦНС. В то же время исследования влияния функциональной асимметрии головного мозга и повреждения мозговых структур (в том числе, латерализованных) на характер иммунного реагирования как в эксперименте, так и в клинике продолжают привлекать значительное внимание специалистов [50,53,52].
В течение ряда лет нами проводятся исследования иммунологических перестроек, возникающих при латерализованных фокальных ишемиях головного мозга в эксперименте и у больных ишемическим инсультом. В клинике также изучено изменение состояния иммунной системы у больных с право- и левосторонним ишемическим инсультом (с локализацией патологических очагов преимущественно в коре лобной, височной и теменной долей, внутренней капсуле) при применении по показаниям [34, 15] интрацеребральных и транскраниальных электрических стимуляций.
Экспериментальная часть работы выполнена на 115 крысах после электрокоагуляции средней мозговой артерии и моделировании право- и левостороннего инсульта. При правосторонней ишемии отмечали уменьшение содержания Т-лимфоцитов селезенки, усиление спонтанного включения 3Н-тимидина в спленоциты и пролиферативного ответа лимфоцитов на Т- и В-клеточные митогены, сопровождавшегося подавлением спонтанной и Кон-А-индуцированной супрессорной активности спленоцитов. В случае локализации очага в левом полушарии, напротив, показано подавление пролиферативного ответа на ФГА, Кон-А и ЛПС. Сравнивая группы животных, отмечено угнетение миграционной активности лейкоцитов в присутствии нейроспецифического белка S-100 в обоих случаях, однако, при правосторонней патологии головного мозга оно более выражено [6].
Реакция иммунной системы в условиях морфофункциональных нарушений в ЦНС, характерных для ишемического инсульта в так называемой «подострой» стадии заболевания состояла в изменении как количественных, так и функциональных показателей Т- и В- звеньев иммунитета. При исследовании иммунного статуса у 89 больных обнаружена не только депрессия Т-клеточного иммунитета, проявляющаяся уменьшением общего количества СD3+ лимфоцитов и дисбалансом субпопуляций иммунокомпетентных клеток: хелперных/индукторных и супрессорных/цитотоксичеких (СD4+ и СD8+ соответственно), но и значительное подавление супрессорной активности лимфоцитов, нарушение спонтанной пролиферации лимфоцитов и ответа на Т- и В-клеточные митогены, увеличение количества В- лимфоцитов, уровней иммуноглобулинов классов A, G, M. Патологические изменения в системе фагоцитов вследствие недостаточности кислородного метаболизма при цереброваскулярной катастрофе проявлялись в виде подавления бактерицидной активности нейтрофилов (по данным базального и стимулированного НСТ-теста), что позволяет предположить угнетение потенциальных ресурсов фагоцитоза в условиях стимуляции внутриклеточного метаболизма, функциональное раздражении глии и нейронов характеризовалось наличием гиперчувствительности иммуноцитов к нейроантигенам, в частности к белку S-100 и антигену нейрональных мембран. Иммунодисфункция, определяемая в том числе полушарной асимметрией головного мозга, проявлялась некоторыми различиями в группах больных с право- и левосторонним инсультом, в частности, правогемисферные поражения сопровождались более выраженным Т-клеточным иммунодефицитом, значительным подавлением супрессорной активности иммунокомпетентных клеток, усилением как спонтанной пролиферации лимфоцитов, так и митогенного ответа при стимуляции ФГА, Кон-А и митогеном лаконоса, большей нейросенсибилизацией иммуноцитов [21,20].
Интрацеребральные и транскраниальные электрические стимуляции сенсорных и моторных областей коры головного мозга у больных ишемическим инсультом сопровождались нормализацией функций иммунной системы: субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток, пролиферативной и супрессорной активности лимфоцитов, бактерицидной активности нейтрофилов, показателей иммуноглобулинограммы и ослаблением чувствительности иммуноцитов к нейроспецифическим антигенам. Следует отметить, что при правосторонеей локализации патологического очага после курсов транскраниальных электормагнитных стимуляций восстановление иммунологических показателей более выражено, чем у больных с левосторонними инсультами [22]. Анализ нейроиммуномодулирующих свойств электрических стимуляций мозговых структур представляется перспективным для разработки основ нейроиммунотерапии, развитие которой будет способствовать ликвидации порочного круга взаимопотенциирующихся патологических процессов в нервной и иммунной систем как при ишемическом инсульте, так и при иной патологии ЦНС [31].
Таким образом, получены данные, свидетельствующие о тесном нейроиммунном взаимодействии при фокальной ишемии в эксперименте и ишемическом инсульте в клинике. Воспалительно-деструктивный процесс в центральной нервной системе сопровождается изменением состояния иммунной системы, развитием иммунодисбаланса различной степени выраженности, связанного во многом, по нашему мнению, с полушарной локализацией поражения в головном мозге.
Одной из задач нейроиммунологии и смежных дисциплин является познание механизмов регуляции защитных функций организма в целях создания возможностей их усиления или ослабления при различных формах патологии. На этапе становления иммунофизиологии как научной дисциплины [12] вопрос об удельной значимости иммуногенности чужеродного вещества для развития перестроек функционального состояния структур мозга являлся одним из ключевых в теории нейрогуморальной регуляции иммунологических процессов. На решение данной проблемы было направлено экспериментальное исследование по изучению функциональной активности гипоталамических структур при индукции разнонаправленных иммунологических реакций. Было показано, что отклонения относительного уровня постоянного потенциала ряда областей гипоталамуса при введении толерогенной и иммуногенной фракций гамма-глобулина развиваются одновременно или предшествуют развитию исследуемых иммунологических процессов, а сам характер реакции гипоталамических структур зависит от иммунологической реактивности организма, иммуногенных свойств вводимых антигенов. Повторная иммунизация животных может усиливать иммунный ответ и сопровождаться негативными отклонениями уровня постоянного потенциала структур гипоталамуса [5].
Следует отметить, что применяемая в большинстве экспериментов модель изучения иммунного ответа – иммунизация антигенами после разрушения структур ЦНС - имеет сходство с реальным процессом вакцинации пациентов с деструкцией коры и ближайшей подкорки. В ходе проведенного у 73 детей с различными поражениями ЦНС исследования иммунореактивности в условиях иммунизации АДС-М и коревой вакцинами выявлены особенности в субпопуляционном составе лимфоцитов, спонтанной и Кон-А-индуцировнной супрессорной активности и продукции провоспалительного цитокина TNFα. Несмотря на отсутствие существенных различий в клиническом течении вакцинального процесса, выработке специфических антител в защитных титрах у детей с поражениями ЦНС и без таковых в ряде случаев у детей первой группы выявлялась незначительная гиперчувствительность иммуноцитов к нейроантигенам, в частности к протеину S-100 и ОБМ [33], что может быть следствием как особенностей нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера при антигенной нагрузке, так и непосредственного воздействия вируса коревой вакцины.
В течение последних 20 лет XX века совместными усилиями нейроиммунологов и специалистов смежных областей значительный успех достигнут в изучении иммунопатологических механизмов многих нервно-психических заболеваний. Среди широкого спектра исследований при данных заболеваниях приоритетными могут быть исследования субпопуляционного состава лимфоцитов, цитокинового профиля с оценкой баланса про- и противовоспалительных цитокинов, определение интенсивности нейросенсибилизации клеточного и гуморального типа, оценка неспецифического иммунного ответа [14].
Использование данного нейроиммунодиагностического комплекса позволило нам не только оценить состояние иммунной системы у пациентов с различной патологией ЦНС, но и выявить интенсивность и направленность иммунных реакций. Так, при исследовании специфичности нейросенсибилизации у почти 200 больных с резидуально-органическими заболеваниями ЦНС, в том числе в структуру симптомокомплекса которых входит эпилептический синдром, получены данные о своеобразии нейроантигенного «пейзажа» и сделано предположение о корреляции уровня нейросенсибилизации с состоянием клеточного иммунитета, установлено, что наибольшие иммуносупрессивные изменения Т-звена выявляются у пациентов с высокой нейросенсибилизацией [3, 4].
Следует особо подчеркнуть, что в течение 1992-2004 гг. нами выполнено около 7000 нейроиммунологических обследований пациентов неврологического и нейрохирургического профиля, в том числе при инсультах, черепно-мозговых травмах, опухолях, арахноидитах, нейроинфекциях, эпилепсии, паркинсонизме, работающих при воздействии неблагоприятных производственных факторов, при подозрениях на иммунодефицитное состояние и иной патологии. Иммунодиагностика во многих случаях рационализировала тактику лечения, поскольку позволяла учитывать не только степень иммунозависимости заболеваний, но и особенности нарушений иммунного статуса в каждом конкретном случае. Даже не слишком подробное перечисление результатов всех работ формат данной статьи не предусматривает, однако, основные результаты нашли отражение в ряде ранее вышедших публикаций [19,32,9,30,31].
Особое место в пуле проблем как теоретической, так и прикладной нейроиммунологии принадлежит демиелинизирующей патологии ЦНС и, в первую очередь, рассеянному склерозу, различным аспектам его этиологии, патогенеза, диагностики, клиники и лечения. Данной патологии посвящено огромное количество исследований, как в России, так и в мире в целом, однако, интерес к проблеме не ослабевает, работы не становятся менее интенсивным, а значимость их неуклонно возрастает.
Более десяти лет нами проводятся исследования по проблеме рассеянного склероза на различных уровнях организации процесса, некоторые результаты изложены в вышедшем в 2002 году руководстве [25].
Рассеянный склероз можно рассматривать в качестве типичной модели нейроиммунологического патологического процесса.
Оценка повреждения ЦНС при рассеянном склерозе проводится параллельно с применением как клинических неврологических, так и радиологических (нейровизуализационных – МРТ, МРС, ПЭТ) и иммунологических методов. Помимо классических и рутинных исследований по изучению иммунного статуса пациентов с рассеянным склерозом, включающего определение основных субпопуляций иммуноцитов, цитокинового профиля, клеточной нейросенсибилизации и ряда функциональных иммунологических показателей [28,32,25,58] нами проводятся исследования особенностей вовлечения не только белого, но и серого вещества головного мозга в демиелинизирующий патологический процесс при различных типах течения рассеянного склероза.
Так, при ремитирующем типе установлена прямая зависимость между степенью сенсибилизации к основному белку миелина и антигену нейрональных мембран и спепенью нейросенсибилизации к белку S-100 и галактоцереброзидам, а при вторично-прогрессирующем – прямая корреляция между степенью сенсибилизации к мембранозному антигену и галактоцереброзидам. При первом варианте также выявлена прямая взаимосвязь между количеством очагов демиелинизации, количеством перенесенных обострений, длительностью и тяжестью заболевания, количеством и общим объемом очагов демиелинизации и уровнем сывороточного интерферона-гамма. Иная картина наблюдается при вторично-прогрессирующем типе, при котором имеется прямая взаимосвязь между общим объемом очагов демиелинизации и тяжестью (по шкале EDSS), объемом очагов и уровнем интерферона. При обоих типах рассеянного склероза нами установлена обратная взаимосвязь между количеством и объемом очагов и нейросенсибилизацией к ОБМ [17,18]. В ходе выполнения данной работы также показана целесообразность использования специальной компьютерной программы для обработки МРТ-данных, в том числе для подсчета количества и объема очагов демиелинизации.
Существенный вклад в представление о патогенезе рассеянного склероза вносит изучение роли метаболических нарушений в ЦНС в формировании клинической картины заболевания [36,44]. У более 100 пациентов с различными типами течения рассеянного склероза нами проведен анализ регионарных изменений скорости метаболизма глюкозы (СМГ) в сером веществе головного мозга и сопоставление выявленных изменений с неврологической картиной заболевания [24], у многих пациентов осуществлено динамическое наблюдение. Регионарное снижение СМГ преимущественно в лобной (поля Бродмана 44, 45, 9) и теменной доле (поле Бродмана 40) левого полушария оказалось более выраженным при большей длительности и тяжести заболевания. Отмечена обратная взаимосвязь между тяжестью координаторных нарушений и снижением СМГ в обоих полушариях мозжечка, взаимосвязь между степенью координаторных нарушений и повышением СМГ в латеральной части левой прецентральной извилины [23]. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) выполнялась как при ремитирующем рассеянном склерозе, так и при прогрессирующих (первично и вторично) типах течения заболевания, что позволило в определенной степени объяснить существующий «клинико-МРТ» парадокс. При прогрессирующих типах рассеянного склероза имеет место значительно более распространенные регионарные изменения метаболизма глюкозы, что свидетельствует о более выраженном вовлечении в патологический процесс коры и подкоркового серого вещества, кроме того, наряду с регионарным снижением метаболизма определяются зоны относительного повышения СМГ. Степень выраженности пирамидных, мозжечковых и чувствительных нарушений при данных типах рассеянного склероза взаимосвязана с регионарным повышением СМГ в подкорковых ядрах, таламусе и ряде областей коры головного мозга [8]. Наличие указанных взаимосвязей может свидетельствовать о функциональной реорганизации коры и подкоркового вещества головного мозга, компенсаторно развивающейся по мере прогрессирования нейроиммунопатологического процесса при рассеянном склерозе.
В тесной связи с описанными выше исследованиями находятся и проводимые нами в настоящее время пилотные работы по анализу взаимосвязи между стереотипами ходьбы при рассеянном склерозе, в частности, показателями распределения плантарного давления, измерение которого позволяет количественно оценить степень нарушения биомеханических функций стопы при ходьбе, и неврологическим состоянием [1], исследование по характеристике особенностей нейропсихологического и иммунологического статуса и когнитивных нарушений при рассеянном склерозе в зависимости от активности патологического процесса и ряд других проектов.
В изучении рассеянного склероза можно выделить ключевые проблемы, которые во многом пытались разрешить на экспериментальном этапе. Несмотря на смену ряда методов исследования – в клинических исследованиях значительно шире используются нейроимиджевые способы оценки (МРТ, ПЭТ и др.), чем электрофизиологические [26], ключевым в обоих случаях является вопрос об удельном значении диффузных и очаговых поражений. В эксперименте очаговые поражения создаются с помощью микрокоагуляций или криодеструкций, диффузные – воздействием на медиаторные системы мозга или иммунизацией животных комплексом мозговых антигенов.
Ключевым признаком рассеянного склероза является наличие очагов демиелинизации в белом веществе головного и спинного мозга, сопровождающееся формированием бляшек с возможных последующим разрушением аксона. Использование МРТ дает возможность прижизненно описать количество и локализацию этих очагов [61]. МРТ является важнейшим методом диагностики рассеянного склероза, жестко коррелируется с обнаруживаемой неврологом клинической симптоматикой [37,45]. Несмотря на неспецифический характер обнаруживаемых на МРТ - снимках очагов - реально определяется концентрация воды в зоне, параллельно проведенные патоморфологические исследования доказали, что обнаруживаемые на МРТ гипер- и гипоинтенсивные зоны у больных рассеянным склерозом представляет собой очаги демиелинизации на разных стадиях развития «специфического» воспалительного процесса, заканчивающегося альтерацией – гибелью олигодендроцитов и потерей аксонов.
К сожалению, анализ очаговых поражений при рассеянном склерозе, делая видимым патологический процесс на доклинической стадии, не дает возможности, несмотря на очевидное стремление исследователей, оценить тяжесть заболевания и сделать прогноз [57]. Очаговые признаки слабо связаны с состоянием иммунной системы [48,55,60].
Выраженность очаговых изменений, как правило, находится вне зависимости от степени диффузных поражений, которые все более привлекают внимание исследователей. Так, в работах [39,49,43] описываются диффузные изменения в так называемом нормальном белом веществе. Значительный интерес вызывает изучение изучение состояния серого вещества головного мозга. Последние годы характеризуются взрывным ростом исследований в этой области. В ряде работ указывается на возможность того, что поражение серого вещества является первичным [40,41], а очаги поражения в белом веществе – бляшки, лишь вершина айсберга.
Ключевой проблемой рассеянного склероза является также исследование новых подходов к иммуномодулирующей терапии. Доминирующие позиции в современной терапии рассеянного склероза занимают интерфероновые препараты и копаксон, которые показали свою эффективность во многих клинических исследованиях.
Основная цель клинических исследований интерфероновых препаратов – обосновать срок начала проведения терапии при достоверном рассеянном склерозе или дозу - при изолированном клиническом синдроме. Исследования показали, что, как правило, эффективность интерфероновых препаратов увеличивается при раннем применении в высоких дозах, кратности применения, больший эффект отмечен от многократного в течение недели применения. Многочисленные клинические исследования пытаются сравнить эффективность интерфероновых препаратов между собой или с копаксоном. Доказана эффективность ранней и высокодозной терапии интерфероновыми препаратами [59,47,46,51]. В то же время высокую эффективность показали первые фазы клинических исследований иммуномодуляторов иного механизма действия – лаквинимода [56,54] терифлюкомида, кладрибина, FTY-720 и других.
Практика фармакотерапии ряда онкологических и аутоиммунных заболеваний стимулировали поиск локального, точечного воздействия на иммунную систему с целью затормозить развитие аутоиммунного патологического процесса. Активно используются антитела к антигенным детерминантам иммунокомпетентных клеток и медиаторам иммунного ответа, методы генной терапии. Большая социально-экономическая значимость рассеянного склероза двояким образом воздействует на создание новых способов терапии. С одной стороны, в последние годы резко увеличивается количество и обеспеченность клинических исследований, в проведении которых весьма существенный вклад делают ведущие отечественные центры, с другой стороны, ставящаяся организаторами задача ограничена стремлением максимально быстро создать препарат, превосходящий по своей эффективности ранее используемые аналоги. Под эффективностью могут в таком случае понимать воздействие на отдельные проявления заболевания. При подобном редукционализме реальные, лишь частично изученные, механизмы развития заболевания могут подменяться набором очагов, обнаруживаемых МРТ.
В то же время оценка комплексного эффекта препарата осуществляется по клиническим или МРТ параметрам. Иммунологические параметры используются, как правило, для оценки не прямых, а побочных терапевтических эффектов.
Описание трех случаев возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии при применении натализумаба заставляет тщательно исследовать все возможные побочные клинические проявления иммуносупрессивного действия препаратов аналогичного механизма действия, констатировать, что невозможно добиться высокой клинической эффективности иммуносупрессорной терапии без риска получения серьезных побочных эффектов [42].
По нашему мнению, в настоящее время существует реальная возможность создания принципиально новых способов диагностики и возможностей топического неврологического анализа (фМРТ, спектроскопия, ПЭТ) и преимущественно наиболее специфических для каждого нейроиммунологического заболевания иммунологических трейсеров для обнаружения очагов или зон диффузного поражения.
Существующий опыт создания новых препаратов, влияющих на аутоиммунный патологический процесс, свидетельствует о необходимости сбалансированной оценки прямого и побочного терапевтического эффекта, проведения специализированных исследований, расширяющих представления о патогенезе демиелинизирующих процессов в ЦНС и, в частности рассеянного склероза, и других нейроиммунологических заболеваний.
Литература:
1. Абдурахманов М.А., Столяров И.Д., Лебедев В.В., Цветкова Т.Л. Показатели распределения плантарного давления при ходьбе у больных рассеянным склерозом при повторных измерениях // Нейроиммунология.-2004, 2, 2: 3
2. Бехтерева Н.П., Медведев С.В., Шандурина А.Н. Электрическая стимуляция мозга и нервов у человека / Л.: Наука, 1990.- 263 с.
3. Васильева О.А., Липатова Л.В., Ананьева Н.И. и др. Нейроспецифические антигены при посттравматической энцефалопатии у лиц молодого возраста// Мед. Иммунология.- 2003, 5, 3-4: 392-393
4. Васильева О.А., Громов С.А., Липатова Л.В., Петров А.М. Нейроантигенный пейзаж при различных заболеваниях ЦНС //Нейроиммунология.-2005, 3, 2: 172
5. Григорьев В.А., Столяров И.Д. Функциональные перестройки структур гипоталамуса в процессе индукции иммунологической толерантности // Физиол. Журнал.- 1989, 75, 12: 1744-1753
6. Ивашкова Е.В. Сравнительная оценки иммунореактивности при право- и левосторонних ишемических поражениях головного мозга (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. Дисс…кмн.- СПб, 2000.- 22 с.
7. Ивашкова Е.В. Петров А.М., Столяров И.Д. и др. Изменение показателей клеточного иммунитета у больных с право-и левосторонним ишемическим инсультом при транскраниальных электромагнитных стимуляциях //Физиол. Чел.- 2002, 28, 6: 79-85
8. Ильвес А.Г., Прахова Л.Н., Катаева Г.В. и др. Изменения метаболизма глюкозы головного мозга у больных рассеянным склерозом и их роль в формировании клинической картины и в развитии прогрессирования заболевания // Журн. Неврологии и психиатр. им. С.С.Корсакова.- 2003, спец.вып. РС №2: 53-60
9. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике.- Под. Ред. И.Д.Столярова.- СПб.: Сотис, 1999.- 176 с.
10. Иммунофизиология. - Под ред. Корневой Е.А. - СПб.: Наука, 1993. – 684 с.
11. Корнева Е.А., Григорьев В.А., Клименко В.М., Столяров И.Д. Электро-физиологические феномены головного мозга при иммунных реакциях. - Л.: Наука.1990. - 148 с.
12. Корнева Е.А. Основные этапы становления иммунофизиологии// Нейроиммунология.-2005, 3, 1: 4-10
13. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В., Сепиашвили Р.И. Нейроиммунопатология. Руководство. М.: 2003., 438 с.
14. Лисяный Н.И. Классификация иммунных нарушений при нервных болезнях и их характеристика //Нейроиммунология.-2004, 2, 2: 61-62
15. Лысков Е.Б., Алексанян З.А., Сафонова Т.Е. Активация компенсаторно- восстановительных процессов ЦНС путем неинвазивной импульсной магнитной стимуляции// Коррекция и управление функциональным состоянием в процессе трудовой деятельности.-1993: 113
16. Магаева С.В., Морозов С.Г. Нейроиммунофизиология.- М.: изд. НИИ биомед. Химии, 2005.- 160 с.
17. Никифорова И.Г. Особенности взаимосвязи нейроиммунологических нарушений и демиелинизирующего поражения при рассеянном склерозе: Автореф. Дисс…кмн.- СПб, 2003.- 22 с.
18. Никифорова И.Г., Ильвес А.Г., Вотинцева М.В. и др. Иммунологические исследования в диагностике рассеянного склероза// Неврологический журнал.- 2003, 8, 5: 9-14
19. Огурцов Р.П., Столяров И.Д., Петров А.М. и др. Иммуномодуляторы в комплексном лечении нейрохирургических больных// Нейроиммунология на пороге XXI века.- СПб, 1993, 131-132
20. Огурцов Р.П., Столяров И.Д., Петров А.М. и др. Иммунологическая реактивность при право- и левосторонней церебральной ишемии (в эксперименте и клинике)// Физиол. Чел.- 1999, 25, 5: 59-63
21. Петров А.М. Нейроиммунные взаимодействия при ишемическом инсульте в ходе электрических стимуляций мозговых структур: Автореф. Дисс…кмн.- СПб, 1997.- 22 с.
22. Петров А.М., Столяров И.Д., Огурцов Р.П. и др. Состояние иммунной системы пациентов с ишемическим инсультом при транскраниальной электромагнитной стимуляции// Физиол. Чел.- 1999, 25, 5: 53-58
23. Прахова Л.Н., Ильвес А.Г.. Катаева Г.В. и др. Метаболические нарушения в сером веществе головного мозга при аутоиммунном демиелинизирующем заболевании нервной системы человека и их роль в формировании клинической картины заболевания // Доклады академии наук.- 2002, 386, 5: 1-3
24. Прахова Л.Н. Изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге при рассеянном склерозе и их роль в формировании клинической картины заболевания: Автореф. Дисс…кмн.- СПб, 2004.- 21 с.
25. Рассеянный склероз.- под. Ред. И.Д.Столярова, Б.А.Осетрова.- СПб.: Элби, 2002.-176 с.
26. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания.- под. Ред. Е.И.Гусева, И.А.Завалишина, А.Н.Бойко.- М.: Миклош, 2004.- 540 с.
27. Столяров. И.Д. Нейрофизиологические корреляты иммунологической реакции в условиях измененного иммунного ответа. Автореферат. Дисс…кмн. - Л.: 1984. – 24 с.
28. Столяров И.Д., Огурцов Р.П., Петров А.М. и др. Характеристика демиелинизирующего процесса у пациентов с рассеянным склерозом//Физиол. Чел.- 1999, 25, 5: 49-52
29. Столяров И.Д., Головкин В.И., Петров А.М., Ильвес А.Г. Cовременные взгляды на патогенез и подходы к лечению бокового амиотрофического склероза// Неврологический журнал.- 1999, 3: 43-49
30. Столяров И.Д., Огурцов Р.П., Петров А.М. и др. Коррекция миелопидом иммунодефицита у сотрудников промышленного предприятия, работающих со свинецсодержащими материалами// Медицина труда и промышленная экология.- 2001, 5: 26-29
31. Столяров И.Д., Петров А.М., Ивашкова Е.В., Вотинцева М.В. К вопросу о нейроиммунологической терапии заболеваний нервной системы// Физиол. Чел.- 2002, 28, 2: 119-122
32. Столяров И.Д., Бисага Г.Н., Вотинцева М.В. и др. Некоторые современные методы диагностики и патогенетической терапии рассеянного склероза // Неврологический вестник им. В.М.Бехтерева.- 2002, 34, 1-2: 65-72
33. Фрейдлин И.С., Огурцов Р.П., Столяров И.Д. и др. Иммунологическая реактивность у детей с поражениями ЦНС в условиях иммунизации АДС-М и коревой вакцинами// Нейроиммунология. Нейроинфекции. Нейроимидж.- СПб.: Лики России, 1995: 119-122
34. Хилько В.А, Медведев С.В., Гущин Г.В. и др. Клинико-иммунологическая характеристика больных с тяжелыми ишемическими поражениями головного мозга при комплексном лечении с использованием интрацеребральных электростимуляций// Вест. Хирургии им. Грекова.-1991, 5: 42-46
35. Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Климин В.Г., Лебедева Е.В. Иммунофизиология./ Екатеринбург: УрО РАН, 2002. – 223 с.
36. Bakshi R., Miletich R.S., Kinkel P.R. et al. High-resolution fluorodeoxyglucose positron emission tomography shows both global and regional cerebral hypometabolism in multiple sclerosis// J. Neuroimaging.-1998, 8 (4): 228-234
37. Barkhof F. Assessing treatment effects on axonal loss – evidence from MRI monitored
clinical trials.// J. of Neurology.- Suppl. 4 to Vol. 251, 2004: 6.
Universiti Press, Amsterdam, 1992.
38. Bezedovvsky H.O., Del Rey A. Immune-neuro-endokrine interaction: facts and hypothesis //Endocrine Rev. - 1996; 17: 64-102.
39. Calabrese M., Cao M., Gupta S. et al. Neocortical damage is early and diffuse in patient
with multiple sclerosis.// Multiple sclerosis. - 2005, 11 (1): 2.
40. Cao M., Calabrese M., Gupta S. et al. Deep grey matter disease in multiple sclerosis:
a primary or secondary pathogenetic progress? // Multiple sclerosis. - 2005, 11 (1): 57.
41. Cerasa A., Fera F., M.c. Gioia et al. Functional correlates of early grey matter changes of dorsal Premotor cortex in relapsing-remitting multiple sclerosis.// Multiple sclerosis.
- 2005, 11 (1): 57.
42. Confavreux C., Stuart W.H., Calabrezi P.A. et al. The safety and tolerability of natalizumab
added to interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis: 2-year results from
SENTINEL.// Multiple sclerosis. - 2005, 11 (1): 153.
43. Dehmeshki J., Chard D.T., Leary S.M. et al. The normal appearing grey matter in primary progressive multiple sclerosis. A magnetization transfer imaging study. // J. of Neurology. – 2003, Vol. 250, 1:67.
44. Derache N., Marie R.M., Constans J.M et al. Reduced thalamic and cerebellar rest metabolism in relapsing-remitting multiple sclerosis: a PET study// Multiple Sclerosis.- 2005, 11(1):150
45. Donald W. Party. MRA in Multiple Scierosis: Implications for Diagnosis and Treatment //
1997 Ares Services S.A., Geneve, Switzerland. Editorial completion: May 1997.
46. Kappos L. New aspects in treatment of multiple sclerosis with interferon beta-1b.//
J. of Neurology.- Suppl. 4 to Vol. 251, 2004: 1.
47. Krupp L., Banwell B.L., Picone M. et al. Safety and tolerability of Copaxone in paediatric
patient with relapsing-remitting multiple sclerosis.// Multiple sclerosis. - 2005, 11 (1): 85.
48. Kraus J., Oschmann P., Engelhardt B. et al. Correlation of adgesion molecules in blood
with disease burden in multiple sclerosis assessed by cranial MRI imaging.// Revue
Neurologique. - 2000. – T.156. – Suppl.3.: 78.
49. Kutzelnigg A.E., Lucchinetti C.F., Stadelmann C. et al. Brain damage outside
demielinated white matter plaques in multiple sclerosis.// Multiple sclerosis. – 2005,
11 (1): 5.
50. Lisyany N.I., Markova O.V. Changes of immune status in patients with intracerebral tumors on the left and right side // Preprint neuroimmunomodulation.-1988, 5: 30
51. Montalban X. The pros and cons of early treatment of relapsing forms of multiple
Sclerosis. // J. of Neurology.- Suppl. 4 to Vol. 251, 2004: 30.
52. Moshel Y.A., Durkin H.G., Amassian V.E. Lateralized neocortical control of T lymphocyte export from the thymus// J. of Neuroimmunology.-2005, 158: 3-13
53. Neveu P.J. Cerebral lateralization and the immune system// Int. Rev. Neurobiol.-2002, 52: 303-323
54. Polman C., Barkhof F., Sandberg-Wollheim M. et al. Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS.// Neurology 2005, 64:987-991.
55. Prat P., Pelletier D., Duquette P. et al. Heterogenety of T-lymphocyte function in primary
progressive multiple sclerosis: relation to magnetic resonance imaging lesion volume. //
Ann. Neurol. – 2000. –Vol. 47. – 2: 234-237.
56. Sandberg-Wollheim M., Nederman T., Linde A. et al. 48-week open safety study with
a high-dose oral laquinimod in MS patient.// Multiple sclerosis. - 2005, 11 (1): 154.
57. Sormani et al: The distribution of MRI response to IFNB-1b in MS.
58. Stolyarov I., Golovkin V., Petrov A. et al. Clinical, laboratory and instrumental monitoring in patients with multiple sclerosis // Multiple Sclerosis.- 1997, 3, 5: 319
59. Vermersch P., Denev M., Waucquier N. et al. Long-term follow-up of multiple sclerosis
patients treated with interferon beta-1a (Avonex).// Multiple sclerosis. - 2005, 11 (1): 75.
60. Wang H.Y., Matsui M., Saida T. Immunological disturbance in central nervous system
linked to MRI findings in multiple sclerosis.// J. of Neuroimmunology.-2002. – Vol. -
125. – 1-2: 149-154.
61.Young I.R., Hall A.S., Pallis C.A. et al. Nuclear magnetic resonance imaging of the brain
in multiple sclerosis.// Lancet. – 1981. – Vol.2: 1063–1066.
