Л.Н.Прахова, Е.П.Магонов, А.Г.Ильвес, А.А.Богдан, Г.В.Катаева, Е.С.Малахова, Ж.И.Савинцева, И.Д.Столяров, Т.Н.Трофимова
АВТОРСКИЙ ВАРИАНТ СТАТЬИ
ОРИГИНАЛ СТАТЬИ: Бюллетень сибирской медицины 2013; 12 (3): 52–60
Успехи, достигнутые в лечении рассеянного склероза (РС), вызвали новый интерес к изучению патогенеза заболевания, что во многом связано с необходимостью разработки четких критериев оценки эффективности индивидуальной терапии. В последние годы особое внимание уделяется соотношению процессов воспаления и дегенерации в тканях центральной нервной системы (ЦНС) [21]. Одним из параметров нейродегенерации, который может определяться прижизненно при нейровизуализационных исследованиях (компьютерной или магнитно-резонансной томографии) является уменьшение объемов мозговых структур, обозначаемая термином «атрофия». Атрофия головного мозга рассматривается, как наиболее специфический маркер тяжести заболевания у пациентов с РС [12], и подразделяется на общую (уменьшение объема мозговой паренхимы и, соответственно, увеличение объема субарахноидальных пространств, желудочков мозга), и регионарную (уменьшение объема отдельных структур мозга). Считается, что регионарная атрофия может быть более чувствительным маркером тяжести заболевания, чем общая. Более того, последние годы высказывается мнение, что атрофия кортикального и подкоркового серого вещества превалирует над изменениями в белом веществе головного мозга и в значительной степени определяет степень инвалидизации больных РС [19;8]. Однако полученные в различных исследованиях результаты не однозначны и зачастую прямо противоречат друг другу. Ряд исследователей полагает, что атрофия таламуса развивается при всех типах течения РС, имеет прогрессирующий характер и коррелирует с объемом очагов демиелинизации, визуализируемых на Т2 и Т1 взвешенных изображениях (ВИ), общей атрофией, а так же с тяжестью инвалидизации по шкале [15]. В то же время, в динамическом исследовании Rocca M.A. и соавт. обнаружено, что редукция таламической фракции более выражена у больных с ремиттирующим течением РС (РРРС) по сравнению с пациентами с вторично прогрессирующим течением (ВПРС) [16]. Bermel R.A. и соавт. выявили уменьшение объема хвостатых ядер (NC) при РС, но не обнаружили корреляции атрофии NC с объемом очагов на T1 или T2 ВИ [4]. В то же время Prinster А. и соавт. в своем исследовании такую взаимосвязь продемонстрировали [14]. Отличие результатов различных исследований может быть обусловлено целым рядом причин: различными методическими подходами исследователей, отсутствием общепринятого «золотого стандарта» определения объема анатомических структур, а так же нозологической гетерогенностью РС [1;5].
Дальнейшее изучение механизмов и последовательности развития общей и региональной атрофии ЦНС при различных типах течения РС может способствовать разработке прогностических критериев и определению предикторов эффективности индивидуализированной терапии заболевания.
Цель исследования: определение взаимосвязи церебральной глобальной и региональной атрофии и объема очагов демиелинизации в головном мозге с клинической картиной у больных рассеянным склерозом.
Пациенты и методы. Обследовано 55 больных, в возрасте от 18 до 64 лет: 5 пациентов с единственным эпизодом демиелинизирующего заболевания подозрительным на развитие РС (клинически изолированный синдром, КИС), 37 - РРРС и 13 - ВПРС. Длительность заболевания (ДЗ) составляла от 1 до 30 лет (средняя 10,12±7,13 лет). Критериями исключения являлись клиническое обострение и/или МРТ активность (наличие как минимум одного очага демиелинизации, накапливающего контрастное вещество), другие неврологические заболевания и тяжелая соматическая патология. В группу контроля включено 22 здоровых добровольца, сопоставимых с пациентами по полу и возрасту.
Программа обследования включала: сбор анамнеза, неврологический осмотр, МРТ-обследование.
Балльная оценка выраженности отдельных неврологических нарушений и тяжести состояния осуществлялась с помощью шкалы функциональных систем (FS) и расширенной шкалы нетрудоспособности (EDSS) [11].
Для определения взаимосвязи атрофии мозговых структур с тяжестью заболевания пациенты были разделены на следующие группы: 1) легкая инвалидизация (EDSS 0-3 балла). В группу вошли больные КИС и РРРС; 2) умеренная инвалидизация (EDSS от 3,5 до 6,0 баллов включительно - амбулаторные пациенты, не нуждающиеся в постоянной посторонней помощи). В группу вошли больные РРРС и ВПРС; 3) выраженная инвалидизация (EDSS более 6,0 баллов - нуждаются в постоянной посторонней помощи. В группу вошли больные ВПРС. Клинико-анамнестические характеристики групп пациентов представлены в таблице 1.
Для определения взаимосвязи атрофии и особенностей течения РС (тип течения и ДЗ) были сформированы группы, представленные в таблице 2.
Оценка общей и регионарной атрофии осуществлялась путем постпроцессинговой волюметрической сегментации данных МРТ, полученных при сканировании 87 пациентов на томографе Philips Achieva c напряженностью магнитного поля 3T с использованием 8-канальной головной катушки. Исходные данные представляли собой набор T1 ВИ в режиме 3D с толщиной среза 1мм, что позволяло получить изотропные воксели с объемом 1мм3. Также МРТ исследование включало в себя стандартные импульсные последовательности, в том числе, с внутривенным контрастным усилением для исключения из дальнейшего анализа пациентов с признаками активности процесса.
Постпроцессинговая обработка МРТ-изображений состояла из нескольких этапов. Основной этап выполнялся при помощи программного пакета FreeSurfer, который находится в свободном доступе по адресу http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/ и имеет полноценную документацию. Проводилась сегментация кортикальных и субкортикальных структур с последующей оценкой ряда параметров. В качестве показателей общей атрофии использовались объем субарахноидальных пространств (SA) и желудочков мозга (VV); регионарной атрофии - объемы кортикального серого вещества (GM), белого вещества (WM), а также отдельно для каждого полушария: таламуса (Th), хвостатых ядер (NC), скорлупы (Put). Второй этап включал в себя автоматическое вычисление внутричерепного объема для каждого пациента на основе методики ABC (atlas-based classification, находится в свободном доступе по адресу http://www.nitrc.org/projects/abc). Затем результаты сегментации для каждого пациента проходили визуальный контроль качества путем послойного наложения масок структур на исходные изображения в специализированной графической среде 3D Slicer (находится в свободном доступе по адресу http://www.slicer.org). При наличии дефектов сегментации, таких, как ошибочное включение внемозговых структур или исключение мозговых структур, данные исключались из последующего анализа. Для межсубъектного сравнения рассчитывались относительные объемы мозговых структур (в % от внутричерепного пространства).
Для статистического анализа применялись корреляционный и диспер-сионный анализ с post-hoc процедурой c использованием критерия Фишера. Уровень значимости p<0.05. Исходными данными служили клинико-анамнестические данные, балльная оценка по шкалам FS и EDSS и относитель-ные объемы SA, VV, WM, GM, коркового GM (cGM), подкорковых образова-ний (Th, Put, NC) левых (s) и правых (d) и очагов демиелинизации (VL).
Результаты:
Полученные результаты представлены в таблицах 3,4 и на рисунках 1,2.
В целом в группе больных обнаружена обратная зависимость между возрастом пациентов и объемом серого вещества головного мозга, особенно коры и скорлупы, что соответствует результатам, полученным при изучении нормального старения мозга [20]. В то же время, взаимосвязи между общей и регионарной атрофией и длительностью заболевания выявлено не было.
Показатели общей атрофии прямо коррелировали с выраженностью стволовых, пирамидных и мозжечковых симптомов, что может свидетельствовать о непосредственном влиянии глобальной атрофии на развитие данных нарушений при РС. Однако корреляции общей атрофии с тяжестью инвалидизации по шкале EDSS не выявлено. Вероятно, это связано с тем, что балл EDSS, начиная с 4.0, определяется не столько показателями шкал FS, сколько возможностью обследуемого пациента пройти определенное расстояние (самостоятельно или с посторонней помощью), а так же способностью к самообслуживанию.
При анализе взаимосвязи регионарной атрофии с клиническими проявлениями болезни выявлены корреляции между суммарным объемом серого вещества, объемом кортикального серого вещества и скорлупы билатерально и выраженностью стволовых, пирамидных и мозжечковых нарушений. Объемы хвостатых ядер и таламуса во всей группе больных с неврологическими нарушениями (баллы по шкалам FS и EDSS) не коррелировали.
Обращает на себя внимание отсутствие корреляций между клиническими показателями и объемом белого вещества, хотя известно, что РС манифестирует именно патологией белого вещества в виде формирования в нем очагов демиелинизации. Возможные причины этого феномена будут обсуждаться ниже. Нами не обнаружено и прямой взаимосвязи объема очагов демиелинизации и тяжести инвалидизации по шкале EDSS, как и в ряде проводимых ранее исследований, позволивших исследователям в свое время сделать заключение о наличии при РС «клинико-МРТ парадокса» [7]. Однако объем очагов в нашем исследовании достоверно коррелировал с выраженностью стволовых, пирамидных и мозжечковых нарушений.
Объемы структур, связанных по результатам нашего исследования с развитием пирамидных, мозжечковых и стволовых нарушений, коррелировали между собой (см. таблицы 3,4). Полученные данные позволяют предположить, что у больных РС общая атрофия головного мозга и региональная атрофия скорлупы развивается параллельно, сочетается с увеличением объема очагов демиелинизации и влечет за собой развитие пирамидных, мозжечковых и стволовых нарушений. В то же время объем таламуса не коррелировал с объемами других мозговых структур, а изменения объема хвостатых ядер были достоверно связаны лишь с объемами скорлупы.
В связи с тем, что отсутствие прямой корреляции не исключает нели-нейную зависимость между формированием клинических проявлений и атро-фией, нами был проведен дисперсионный анализ объемов различных мозговых структур в группах, различающихся по тяжести инвалидизации и по типу тече-ния и длительности (см. таблицы 1,2 и рисунки 1,2).
Показано, что объем белого вещества значимо уменьшался лишь у больных с длительностью заболевания более 5 лет и выраженной инвалидизацией. Подобные результаты получены Shiee N и соавт. [18]. Предложено несколько объяснений данного феномена. Отсутствие уменьшения объема белого вещества на ранних стадиях заболевания и при легкой, и умеренной инвалидизации может быть обусловлено возрастным фактором. Bartzokis и соавт. показали, что объем белого вещества несколько нарастает между 2-ой и 4-ой декадами жизни, после чего начинается его постепенное уменьшение [3]. Другим объяснением может являться развитие гипертрофии тканей (в виде ремиелинизации и глиоза) в ответ на демиелинизацию и аксональную гибель [18]. Объем коркового серого вещества так же значимо уменьшался только в группе больных с выраженной инвалидизацией и длительным течением заболевания, что совпадает с результатами исследования Chard D.T. и соавт. [6], не обнаруживших значимого различия объема коры у больных с ранним РС и здоровым контролем.
При дисперсионном анализе объемов подкорковых структур в группах пациентов с различной тяжестью инвалидизации объем хвостатых ядер, скорлупы и таламуса значимо уменьшался по сравнению с контролем только в группе пациентов с умеренной инвалидизацией. При этом объем скорлупы был значимо ниже в группе с выраженной инвалидизацией по сравнению с умеренной. Та же тенденция наблюдалась при сравнении объемов хвостатых ядер, однако изменения не достигали достоверного уровня значимости. Объем таламуса в группах с умеренной и выраженной инвалидизацией практически не отличался. Полученные результаты позволяют высказать предположение о различных механизмах, приводящих к нейродегенерации подкорковых структур при РС, что возможно связано с особенностями их строения и функции. Так, например, особенностью таламуса является его крайняя неоднородность, как структурная (помимо серого вещества ядер в нем присутствуют и миелинизированные проводники), так и функциональная. Отличие полученных нами результатов от некоторых исследований, в которых уменьшение объема таламуса выявлено уже на ранних стадиях заболевания [10] может быть связано с методическими различиями морфометрических программ.
В настоящее время существует несколько моделей, демонстрирующих взаимосвязь коры и подкоркового серого вещества. В 1986 г. Alexander и соавт. высказали предположение о существовании 5 отдельных параллельных функциональных кругов (петель). Согласно данной модели, каждая область полосатого тела связана и получает входящую информацию от определенной зоны коры и далее через таламус обратно связана с этой же кортикальной областью. Каждая петля вовлекается в выполнение специфических моторных или когнитивных заданий в зависимости от активируемой области коры [2]. Прижизненное изучение функциональных взаимосвязей ЦНС в настоящее время возможно с помощью функциональной МРТ (фМРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Postuma R.B. и Dagher A. провели метанализ 126 исследований (ПЭТ и фМРТ) [13], в результате которого выявили различные паттерны коактивации корковых областей и структур полосатого тела. В частности была выявлена коактивация скорлупы (но не хвостатых ядер) c первичной моторной корой и суплементарной моторной корой, что подтвердило существующую ранее концепцию, что скорлупа является основной «моторной» структурой полосатого тела. Возможно, именно этот факт объясняет выявленные нами корреляции между атрофией скорлупы с выраженностью пирамидных и мозжечковых нарушений.
У пациентов с выраженной инвалидизацией повреждение затрагивает как серое, так и белое вещество, что приводит к невозможности нормального функционирования нейрональных петель, и нарастанию расстройств движения, приводящих к обездвиженности пациентов.
При делении больных на группы, согласно типу течения и длительности заболевания, достоверное уменьшение объема белого, суммарного и коркового серого вещества и скорлупы выявлено лишь у больных с поздним РРРС и ВПРС, что отражает взаимосвязь атрофии этих структур не столько с характером течения заболевания, сколько с тяжестью инвалидизации (см. рис.1,2). Эти данные перекликаются с результатами динамических исследований, продемонстрировавших, что у пациентов со стойким нарастанием инвалидизации достоверно быстрее развивается атрофия серого вещества (кортикального и глубокого), нежели у пациентов со стабильным течением РС [9;17].
Таким образом, проведенное нами исследование позволяет сделать следующие выводы.
При рассеянном склерозе, наряду с демиелинизацией развивается атрофия головного мозга как за счет серого (включая кору и подкорковые структуры), так и за счет белого вещества. Уменьшение объема белого вещества наблюдается лишь на поздних стадиях заболевания, сопровождающихся развитием тяжелой инвалидизации. Глобальная и регионарная атрофия связаны с тяжестью инвалидизации больных по шкале EDSS, но не с длительностью и типом течения заболевания. Нейродегенеративные изменения мозговых структур развиваются с неодинаковой скоростью, имеют различную выраженность и определяют симптомокомплекс неврологических нарушений и тяжесть инвалидизации, что указывает на наличие определенных паттернов процесса атрофии в головном мозге, формирующих клиническую картину заболевания. Выявленная ключевая роль атрофии скорлупы полосатого тела при развитии наиболее инвалидизирующих больных двигательных нарушений, указывает на перспективность разработки методик нейропротекции, избирательно воздействующих на данную структуру. Нейродегенеративные изменения головного мозга, особенно регионарные, необходимо учитывать в комплексной оценке состояния больных для объективизации эффективности терапии и определения прогноза заболевания.
Литература
