Активное вещество: интерферон - b-1b (IFN- бета1b) - негликолизированная форма человеческого интерферона бета. Представляет собой очищенный, стерильный, лиофилизированный белковый продукт, получаемый методом рекомбинации ДНК из штамма Е.Соli.
В каждом флаконе содержится 0,3 мг (9,6 млн. МЕ) рекомбинантного интерферона бета-1b при расчетном излишке заполнения 20%. В 1 мл водного растворителя для приготовления раствора для инъекций содержится 5,4 мг натрия хлорида. В 1 мл приготовленного раствора содержится 0,25 мг (8,0 млн. МЕ) рекомбинантного интерферона бета-1b.
Неактивные компоненты: лиофилизат: лиофилизированная масса белого цвета человеческий альбумин, декстроза или маннитол (в качестве неактивных стабилизаторов); растворитель: прозрачный, свободный от частиц раствор - натрия хлорид, вода для инъекций.
Противопоказания:
Бетаферон следует применять с осторожностью у пациентов с следующими заболеваниями:
В связи с отсутствием достаточного опыта применения необходима осторожность при применении у пациентов моложе 18 лет.
Интерферон бета-1b обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностями. Механизмы действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе окончательно не установлены. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность и экспрессию рецепторов к гамма-интерферону, усиливает их распад. Кроме того, интерферон бета-1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови. За счет блокады матриксной металлопротеиназ стабилизирует состояние гемато-энцефалического барьера, что во многом обуславливает противовоспалительный эффект. Таким образом, Бетаферон препятствует развитию воспалительного и деструктивного процесса в миелине.
Бетаферон стал первым иммуномодулирующим препаратом для лечения рассеянного склероза и в настоящее время считается признанным лекарственным средством во всем мире. Среди всех препаратов для лечения рассеянного склероза Бетаферон имеет самый длительный клинический опыт применения. В США, Европе и Японии Бетаферон был зарегистрирован для лечения всех ремиттирующих форм рассеянного склероза. Данный препарат способен снижать на одну треть общее количество обострений рассеянного склероза и на 50% частоту умеренных и тяжелых обострений.
Препарат стал доступен на рынке, начиная с 1993 г., и продемонстрировал высокую эффективность при незначительном числе побочных явлений. К настоящему времени представление об эффективности, безопасности и переносимости Бетаферона основано на результатах контролируемых клинических испытаний с участием больных с ремитирующей и вторично-прогрессирующей формами течения рассеянного склероза.
Клинические исследования при ремитирующем рассеянном склерозе, проведенные в 90-х годах XX века, показали, что интерферон бета-1b снижает частоту и тяжесть обострений, а также предотвращает развитие воспалительных очагов в головном мозге [6, 10]. Проведенные в начале нынешнего столетия плацебо-контролируемые исследования продемонстрировали, что терапия высокими дозами интерферона бета-1b, начатая при клинически изолированном синдроме (после первого эпизода демиелинизации, подозрительного на рассеянный склероз), увеличивает время до постановки диагноза клинически достоверного рассеянного склероза [3, 7].
Как при ремиттирующем, так и при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе лечение Бетафероном снижает частоту (при ремиттирующем рассеянном склерозе снижение частоты обострений через 2 года - на 34% (в сравнении с плацебо), при вторично-прогрессирующем на 30% (в сравнении с плацебо)) и тяжесть клинических обострений болезни, число госпитализаций и потребность в лечении стероидами, а также удлиняет продолжительность ремиссии. У больных с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом применение Бетаферона позволяет задержать дальнейшее прогрессирование заболевания и наступление инвалидности (в т.ч. тяжелой, когда больные вынуждены постоянно пользоваться инвалидным креслом) на срок до 12 месяцев. Этот эффект наблюдается у больных как с обострениями заболевания, так и без обострений, а также с любым индексом инвалидизации (в исследовании участвовали пациенты с оценкой от 3,0 до 6,5 баллов по расширенной шкале инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale - расширенная шкала оценки инвалидизации). Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга больных с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом на фоне лечения Бетафероном показали значительное положительное влияние препарата на тяжесть патологического процесса, а также значительное уменьшение образования новых активных очагов.
Данные по естественному течению рассеянного склероза дают основания полагать, что высокая частота обострений и активность на МРТ на начальных стадиях заболевания связаны с быстрым прогрессированием рассеянного склероза, а необратимые изменения со стороны ЦНС могут появляться иногда даже до клинического дебюта рассеянного склероза [1, 9]. Терапия интерферонами бета оказывает положительное влияние на патофизиологические процессы при рассеянном склерозе [2], и это влияние может быть выраженным при максимально раннем начале терапии [5].
Исследование BENEFIT (Betaferon In Newly Emerging Multiple Sclerosis For Initial Treatment - Бетаферон в качестве метода начальной терапии впервые диагностированного рассеянного склероза) - первое исследование у пациентов с первым эпизодом демиелинизации, предположительно рассеянным склерозом (клинически изолированный синдром – КИС), которое было спланировано для оценки влияния раннего начала лечения по сравнению с отложенным началом на прогрессирование инвалидизации.
BENEFIT – многоцентровое, двойное слепое рандомизированное исследование проводится с 2002 года в 98 клинических центрах в 20 странах и включает, в общей сложности, 468 пациентов с первым клиническим эпизодом, предполагающим рассеянный склероз (с клиническим подтверждением одного или более очагов, т.е. демиелинизации моно- или многоочагового характера). Включение в исследование пациентов обеих групп имеет большое значение, поскольку они отражают общую популяцию пациентов, перенесших единственный эпизод демиелинизации.
Перед исследованием стояли следующие основные вопросы: действительно ли бетаферон замедляет прогрессирование до клинически достоверного рассеянного склероза (КДРС) у пациентов с первым клиническим эпизодом предположительно рассеянного склероза? Какова эффективность раннего начала лечения по сравнению с отсроченным и влияние на прогрессирование заболевания – особенно на прогрессирование инвалидизации? Какие факторы являются прогностически значимыми (для перехода в клинически достоверный рассеянный склероз, прогрессирования заболевания и ответа на лечение) - клинические параметры, очаги на исходных МРТ изображениях и на ранних стадиях фазы наблюдения, новые диагностические критерии рассеянного склероза, антитела к миелину?
Фаза двойного слепого исследования (I) продолжалась 24 месяца, пациенты считались закончившими исследование, когда им ставился диагноз клинически достоверного рассеянного склероза или по истечении 2 лет, затем пациентам предлагалось включение в открытую фазу (II) лечения (без плацебо), которая продолжается до 5 лет.
Основными критериями включения в исследование были:
В исследование не допускались пациенты с любым, кроме рассеянного склероза, заболеванием, которое может вызвать имеющиеся неврологические симптомы и клиническим событием в анамнезе, которое могло быть вызвано острой демиелинизацией, в критериях исключения были полный поперечный миелит, двухсторонний оптический неврит.
Пациенты были рандомизированы в 2 группы: бетаферон 250 мкг (8 ММЕ) или плацебо в виде подкожных инъекций через день в соотношении 5:3 (292 и 176 человек соответственно). Для оптимальной переносимости в течение первых 3 недель проводилось титрование дозы, также назначалась сопутствующая терапия для снижения выраженности гриппоподобного синдрома.
В первые 3 месяца клинические осмотры проводились ежемесячно, затем ежеквартально до месяца 12, затем каждые 6 месяцев до месяца 24. МРТ с контрастированием проводилась при скрининге, затем через 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяца. В открытой фазе (фазе наблюдения) клинические осмотры осуществлялись каждые 6 месяцев, МРТ сканирование – ежегодно, также один раз в 6 месяцев проводилось функциональное исследование MSFC (Multiple Sclerosis Functions Composite – комплексная функциональная оценка при рассеянном склерозе) [4], пациенты заполняли специальные анкеты-опросники, в которых оценивали состояние здоровья, каждые 6 месяцев определялись нейтрализующие антитела.
В 2007 году опубликованы результаты трехлетнего интегрального анализа двух фаз исследования [8]. Подчеркивая сильные стороны BENEFIT, следует отметить, что в исследовании минимизирована предвзятость оценки по количеству выбывших из исследования, проспективно спланирована фаза наблюдения. Также отмечается высокий уровень сохранения пациентов ввисследовании, сохранение сведений рандомизации «слепой» фазыфазыисследования, неизвестноопервоначальное распределение пациентов,,схема титрацииивозобновляласьвввначаленефазы наблюдения. Также был заранее спланирован статистический анализ, план утвержден до начала анализа плацебо-контролируемой фазы.
Из общего числа пациентов (468 человек), включенных в исследование (в фазу I), 89% (418 человек) решили участвовать в открытой фазе (фаза II), 392 пациента (84%) выполнили протокол трехлетнего периода наблюдения, 343 пациента в течение 3 лет получали бетаферон.
Следует подчеркнуть, что между пациентами двух групп первой фазы исследования не было значимых различий по демографическим и МРТ характеристикам (см. табл.).
Характеристики пациентов исследования BENEFIT
| Фаза I | (с плацебо) | Фаза II | Отсроченное лечение (n=157) | |
|---|---|---|---|---|
| Бетаферон (n=292) | Плацебо (n=176) | Раннее лечение (n=261) | ||
| Пол (женщины) | 207 (71%) | 124 (71%) | 186 (71%) | 108 (69%) |
| Возраст (годы) | 30 (24-37.5) | 30 (25-36) | 30 (24-37) | 30 (25-36) |
| Моноочаговый дебют | 153 (52%) | 93 (53%) | 134 (51%) | 84 (54%) |
| Лечение корикостероидами | 209 (72%) | 123 (70%) | 180 (69%) | 108 (69%) |
| Число Т2-очагов | 18 (7-38.5) | 17 (7.5-36.5) | 18 (7-39) | 17 (8-37) |
| EDSS на скрининге | 1.5 (1-2) | 1.5 (1-2) | 1.5 (1-2) | 1.5 (1-2) |
Основные результаты, полученные в ходе плацебо-контролируемой фазы исследования, заключаются в следующем.
После 24 месяцев лечения общее количество пациентов с клинически достоверным рассеянным склерозом было 28% в группе Бетаферона и 45% в группе плацебо, Бетаферон значительно задерживал развитие клинически достоверного рассеянного склероза по модифицированным критериям Позера и критериям МакДональда (снижение риска развития клинически достоверного рассеянного склероза составляло 50% и 46% соответственно).
Выраженный и стойкий эффект наблюдался у пациентов с менее диссеминированным и менее активным течением на момент первого клинического эпизода. Бетаферон на 55% снижает риск развития клинически достоверного рассеянного склероза при моноочаговом дебюте, на 57% - у пациентов без активных очагов на МРТ при скрининге, на 60% - у больных с менее чем 9 Т2-очагами на скрининговой МРТ. Полученные результаты доказывают, что пациенты после первого эпизода демиелинизации с ограниченной распространенностью процесса могут получить большую пользу от раннего назначения лечения.
Суммарная вероятность развития достоверного рассеянного склероза по критериям МакДональда, как показало исследование, была 69% для группы Бетаферона и 85% - для группы плацебо, кроме того, суммарная вероятность отсутствия трансформации заболевания в клинически достоверный рассеянный склероз была в два раза выше в группе Бетаферона, чем в группе плацебо.
Статистический анализ данных, касающихся МРТ-эффективности, также свидетельствует в пользу Бетаферона, таким образом, подтверждая сильное и стойкое влияние на первичные параметры эффективности.
Касаясь проблемы безопасности и переносимости терапии, следует подчеркнуть, что только 7.2% пациентов, получавших Бетаферон, прервали участие в исследовании и лишь 2.7% - выбыли из исследования из-за нежелательных явлений (побочных эффектов). Частота и виды возникавших нежелательных явлений были в пределах ранее известных данных, наиболее часто встречались реакции в местах инъекций, гриппоподобный симптомокомплекс, головная боль. Важно подчеркнуть, что частота возникновения связанных с Бетафероном местных реакций в местах инъекций и гриппоподобного синдрома значительно (в 1.5 и 3 раза соответственно) снизилась на втором году лечения. Низкий процент выбывания из исследования BENEFIT показывает, что Бетаферон в дозе 250 мкг п/к через день хорошо переносится даже при неподтвержденном диагнозе рассеянного склероза, о чем свидетельствует и высокое число пациентов (95%), принявших решение продолжить участие во второй фазе исследования и получать лечение Бетафероном.
При анализе результатов исследования применялись следующие критерии эффективности.
Использовались два первичных критерия эффективности: 1) время до клинически достоверного рассеянного склероза, установленного после развития второго клинического эпизода демиелинизации или прогрессирования заболевания по расширенной шкале инвалидизации EDSS в виде увеличения на 1,5 или более баллов; 2) время до достоверного рассеянного склероза в соответствии с критериями МакДональда.
Результаты трехлетнего интегрального анализа BENEFIT свидетельствуют, что пациенты, получавшие Бетаферон с самого начала исследования, через 3 года продемонстрировали снижение на 40% риска прогрессирования инвалидизации, 84% пациентов, получавших Бетаферон с первого клинического эпизода, не имели признаков прогрессирования инвалидизации в течение трех лет. Пациенты, лечившиеся Бетафероном, демонстрировали значительное улучшение по оценочной шкале MSFC от группы плацебо, что особенно проявлялось при исследовании когнитивных функций в aудиовизуальном тесте PASAT. Кроме того, отмечалось достоверное отличие в объеме поражения головного мозга, выявляемое на Т2 взвешенных изображениях МРТ. Бетаферон снижал риск перехода в клинически достоверный рассеянный склероз на 50%, риск перехода в рассеянный склероз (по МакДональду) на 46%. Трехлетний интегральный анализ показал, что несмотря на как минимум полный год лечения Бетафероном, в группе отсроченного начала терапии, у пациентов в группе раннего лечения частота обострений в год после 3 лет была ниже по сравнению с группой отсроченного лечения.
Параметрами эффективности также являлись:
1) МРТ головного мозга
2) нейтрализующие антитела
Таким образом,
Исследование BENEFIT продемонстрировало целесообразность назначения ранней иммуномодулирующей терапии препаратом Бетаферон и ее хорошую переносимость при назначении после первой атаки болезни, еще в отсутствие достоверного диагноза .
Проведено исследование развития атрофии головного мозга у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом на фоне лечения Бетафероном. В исследовании изучались снимки хорошего качества всех пациентов, участвовавших в исследовании. Показано, что в первый год лечения атрофия значимо больше в группе Бетаферона (вероятно, уменьшение объемов мозговых структур связано с противовоспалительным действием Бетаферона), в дальнейшем – от 1 до 3 лет атрофия нарастала в обеих группах, но была значительно более выражена в группе пациентов, получавших плацебо. Авторы делают выводы, что лечение Бетафероном, уменьшающим количество новых очагов демиелинизации у больных вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом может уменьшать аксональную потерю и приводить к замедлению атрофии ЦНС.
16-летнее наблюдательное исследование (LTF – Long-Term Follow-up) располагает данными клинической оценки состояния пациентов, включенными в базовое исследование Бетаферона в период между 1988 и 1990 годами. Это многоцентровое открытое наблюдательное исследование, изучающее влияние длительной терапии Бетафероном на долгосрочный исход болезни у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. Исследование представляет собой самое продолжительное наблюдение за пациентами, получавшими иммуномодулирующую терапию рассеянного склероза. Из результатов исследований 372 пациентов, принимавших участие в наблюдении, были проанализированы 328 (88,2%).
В ходе данного исследования оценивались выживаемость, частота обострений, EDSS, MSFC, побочные явления, данные МРТ, титры антител к интерферону бета, результаты когнитивных тестов, качество жизни и экономические показатели.
Длительное лечение определялось, как применение Бетаферона в течение более чем 80 % времени, прошедшего с начала базового исследования (примерно 12 лет или более). Краткосрочным лечением считалось применение препарата менее 10 % времени (примерно 1,6 года или менее). Влияние длительного лечения на прогрессирование заболевания продолжает изучаться путем сравнения с группами пациентов с естественным течением заболевания. Медиана продолжительности лечения Бетафероном пациентов, принимавших участие в исследовании, составила почти 10 лет, а наибольшая продолжительность терапии достигла 17,1 лет.
У пациентов с ремиттирующим течением рассеянным склерозом, получавших Бетаферон, сохранялось стойкое снижение частоты обострений до 40%, даже по прошествии 16 лет. Результаты исследования также показывают, что у пациентов, продолжающих длительную терапию Бетафероном, заболевание прогрессирует медленнее — по сравнению с пациентами, не получавшими лечения Бетафероном. Нарастание инвалидизации до уровня 6.0 баллов по шкале EDSS (например, необходимость использования трости при ходьбе) происходило в течение 13 лет среди пациентов, получавших Бетаферон длительное время, по сравнению с больными, получавшими лечение кратковременно и достигшими этого уровня EDSS уже через 7 лет.
Результаты длительного наблюдения подтверждают наблюдавшуюся ранее тенденцию, указывающую на меньшее количество умерших пациентов, в группе получавших лечение Бетафероном 250 мкг во время базового исследования. Эту тенденцию необходимо анализировать и в дальнейшем.
На основании результатов 16-летнего долгосрочного исследования анализировались клинические и МРТ прогностические факторы эффективности долгосрочной терапии Бетафероном (Г.Эберс и соавт., 2007). С более плохим долгосрочным прогнозом коррелировала более высокая инвалидизация на момент назначения препарата, в то же время МРТ данные не давали изменений прогноза. Таким образом, показано, что как можно более раннее назначение Бетаферона ведет к улучшению долгосрочного прогноза выживаемости и трудоспособности.
Длительное применение Бетаферона (более 16 лет) не выявило новых или непредвиденных нежелательных явлений. Длительная терапия Бетафероном хорошо переносилась пациентами. Показано, что Бетаферон сохраняет свою эффективность, безопасность и хорошую переносимость в течение длительного периода.
В настоящее время проводятся дополнительные исследования для более полного анализа влияния терапии на прогрессирование заболевания.
Лечение Бетафероном следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения данного заболевания.
В настоящее время остается нерешенным вопрос о продолжительности лечения Бетафероном. В клинических исследованиях длительность терапии у пациентов с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом достигала 5 и 3 лет соответственно.
Рекомендуемую дозу Бетаферона 0,25 мг (8 млн. ME), которая содержится в 1 мл приготовленного раствора, вводят подкожно через день. Увеличение дозировки в два раза не привело к усилению клинического эффекта, поэтому такая дозировка не рекомендована к использованию.
Для снижения риска развития местных реакций следует рекомендовать пациентам проводить инъекции в стерильных условиях, каждый раз менять места инъекций и вводить препарат строго подкожно.
В 2004 году Европейская комиссия одобрила увеличение до 24 месяцев срока хранения Бетаферона при комнатной температуре (до 250С). Ранее в аннотациях указывалось, что препарат следует хранить при температуре от 2° до 8°C. Срок годности препарата в оригинальной упаковке - 2 года.
Правила приготовления раствора:
Для растворения лиофилизированного порошка интерферона бета-1b для инъекций используют прилагаемые готовый шприц с растворителем и иглу.
1,2 мл растворителя (раствор натрия хлорида 0,54%) вводят во флакон с Бетафероном. Порошок должен раствориться полностью без встряхивания. Перед использованием следует осмотреть готовый раствор. При наличии взвешенных частиц или изменении цвета раствора его нельзя применять.
В 1 мл готового раствора содержится 0.25 мг (8 млн. ME) интерферона бета-1б.
Препарат следует вводить п/к сразу после приготовления раствора. Если проведение инъекции откладывается, раствор следует хранить в холодильнике до 3 ч при температуре от 2° до 8°C. Раствор нельзя замораживать.
Наиболее часто при применении Бетаферона наблюдались гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгии, головная боль или потливость), а также реакции в месте инъекции (гиперемия, локальный отек), воспаление, боль. Со временем при продолжении лечения частота этих симптомов обычно снижается.
Представленный ниже список побочных эфектов основан на наблюдении за применением Бетаферона после выхода на рынок.
Неизвестно влияние Бетаферона на метаболизм лекарственных средств у больных рассеянным склерозом при применении препарата в дозе 0.25 мг (8 млн. ME) через день.
На фоне применения Бетаферона кортикостероиды и АКТГ, назначаемые на срок до 28 дней при лечении обострений, переносятся хорошо. Применение Бетаферона одновременно с другими иммуномодуляторами, помимо кортикостероидов или АКТГ, не изучалось.
Интерфероны снижают активность микросомальных печеночных ферментов системы Р450 у человека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Бетаферона в комбинации с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от активности этих ферментов (в т.ч. противоэпилептическими средствами, антидепрессантами).
Необходимо также соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему кроветворения.
Данный препарат содержит человеческий альбумин, и по этой причине существует весьма незначительный риск передачи вирусных заболеваний. Теоретический риск передачи болезни Крейтцфельдта-Якоба также считается крайне маловероятным
Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при ведении пациентов с рассеянным склерозом, перед началом терапии Бетафероном, а также регулярно во время проведения лечения рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, числа тромбоцитов и биохимического анализа крови, а также проверять функцию печени (например, активность АСТ, АЛТ и g-ГТ). При ведении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией (одиночной или комбинированной) может потребоваться более тщательный мониторинг развернутого анализа крови, включая определение количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.
В редких случаях на фоне применения Бетаферона наблюдалось развитие панкреатита, в большинстве случаев связанное с наличием гипертриглицеридемии.
Клинические исследования показали, что терапия Бетафероном часто может приводить к бессимптомному повышению печеночных трансаминаз, которое в большинстве случаев выражено незначительно и носит преходящий характер.
Как и при лечении другими бета-интерферонами, тяжелые поражения печени (включая печеночную недостаточность) при применении Бетаферона наблюдаются редко. Наиболее тяжелые случаи отмечались у пациентов, подвергшихся воздействию гепатотоксичных лекарственных препаратов или веществ, а также при некоторых сопутствующих заболеваниях (например, злокачественные заболевания с метастазированием, тяжелые инфекции и сепсис, злоупотребление алкоголем).
При лечении Бетафероном необходимо осуществлять мониторинг функции печени (включая оценку клинической картины). Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови требует тщательного наблюдения и обследования. При значительном повышении трансаминаз в сыворотке крови или появление признаков поражения печени (например, желтухи) следует отменить препарат. При отсутствии клинических признаков поражения печени или после нормализации уровня печеночных ферментов возможно возобновление терапии Бетафероном с наблюдением за функцией печени.
Пациентам с дисфункцией щитовидной железы рекомендуется проверять функцию щитовидной железы (гормоны щитовидной железы, ТТГ) регулярно, а в остальных случаях – по клиническим показаниям.
Бетаферон необходимо применять с осторожностью у больных с заболеваниями сердца, в частности, при сердечной недостаточности III-IV стадии по классификации Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (NYHA), поскольку такие пациенты не были включены в клинические исследования.
Если на фоне лечения Бетафероном развивается кардиомиопатия и предполагается, что это связано с применением препарата, то лечение Бетафероном следует прекратить.
Больных необходимо информировать о том, что побочным эффектом Бетаферона могут быть депрессия и суицидальные мысли, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу.
В двух контролируемых клинических исследованиях с участием 1657 пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом не было выявлено достоверных различий частоты развития депрессии и суицидальных мыслей при применении Бетаферона или плацебо. Тем не менее следует проявлять осторожность при назначении Бетаферона больным с депрессивными расстройствами и суицидальными мыслями в анамнезе. При возникновении подобных явлений на фоне лечения, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отмены Бетаферона.
Бетаферон необходимо применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе.
Могут наблюдаться серьезные аллергические реакции (редкие, но проявляющиеся в острой и тяжелой форме, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница).
При появлении признаков повреждения целостности кожи (например, истечения жидкости из места инъекции) пациенту следует обратиться к врачу прежде, чем он продолжит выполнение инъекций Бетаферона.
У пациентов, получавших Бетаферон, наблюдались случаи некроза в месте инъекции (см. «Побочные эффекты»). Некроз может быть обширным и распространяться на мышечные фасции, а также жировую ткань и, как следствие, приводить к образованию шрамов. В некоторых случаях необходимо удаление омертвевших участков или, реже, пересадка кожи. Процесс заживления при этом может занимать до 6 месяцев.
При появлении множественных очагов некроза лечение Бетафероном следует прекратить до полного заживления поврежденных участков. При наличии одного очага, если некроз не слишком обширен, использование Бетаферона может быть продолжено, поскольку у некоторых пациентов заживление омертвевшего участка в месте инъекции происходило на фоне применения Бетаферона.
С целью снижения риска развития реакции и некроза в месте инъекции, больным следует рекомендовать проводить инъекции, строго соблюдая правила асептики, каждый раз менять место инъекции, вводить препарат строго подкожно. Периодически следует контролировать правильность выполнения самостоятельных инъекций, особенно при появлении местных реакций.
Как и при лечении любыми другими препаратами с содержанием белка, при применении Бетаферона существует возможность образования антител. В ряде контролируемых клинических исследований производился анализ сыворотки крови каждые 3 месяца для выявления развития антител к Бетаферону. В этих исследованиях было показано, что нейтрализующие антитела к интерферону бета-1b развивались у 23% - 41% пациентов, что подтверждалось как минимум двумя последующими позитивными результатами лабораторных тестов. У 43% - 55% из этих пациентов в последующих лабораторных исследованиях было выявлено стабильное отсутствие антител к интерферону бета-1b.
Имеются сообщения о том, что у некоторых больных появление подобных антител может быть связана с уменьшением клинической эффективности препарата. В то же время не показано, что исключительно наличие нейтрализующих антител влияет на клинические результаты, включая данные МРТ. С развитием нейтрализующей активности не связывалось появление каких-либо побочных реакций.
Решение о продолжении или прекращении терапии должно основываться на показателях клинической активности заболевания, а не на статусе нейтрализующей активности.
Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией иногда сопровождалось системным повышением проницаемости капилляров с развитием шока и летальным исходом.
Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при ведении пациентов с рассеянным склерозом, перед началом терапии Бетафероном, а также регулярно во время проведения лечения рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, числа тромбоцитов и биохимического анализа крови, а также проверять функцию печени (например, активность АСТ, АЛТ и g-ГТ). При ведении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией (одиночной или комбинированной) может потребоваться более тщательный мониторинг развернутого анализа крови, включая определение количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Специальные исследования не проводились. Нежелательные явления со стороны ЦНС могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.
Беременность
Неизвестно, способен ли Бетаферон вызывать повреждения плода при лечении беременных женщин или влиять на репродуктивную функцию человека. В контролируемых клинических исследованиях у больных рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта. В исследованиях у макак резус человеческий интерферон бета-1b оказывал эмбриотоксическое действие и в более высоких дозах вызывал увеличение частоты абортов. Женщинам репродуктивного возраста при лечении этим препаратом следует пользоваться надежными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения Бетафероном или планировании беременности, рекомендуется отменить препарат.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли интерферон бета-1b с грудным молоком. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций на Бетаферон у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.
Систематического изучения (двойные слепые исследования) эффективности и безопасности Бетаферона у детeй и подростков до 18 лет не проводилось. Первый международный анализ клиничсеского опыта показывает, что клинический эффект и спект побочных реакций у детей и взрослых одинаков, но тем не менее назначать детям необходимо с крайней острожностью при наличии информированного согласия родителей.
При введении Бетаферона внутривенно в дозе до 5,5 мг (176 млн.МЕ) три раза в неделю взрослым пациентам с онкологическими заболеваниями не было выявлено серьёзных нежелательных явлений.
