Действующее вещество препарата Авонекс (AVONEX) – высокоочищенный рекомбинантный интерферон бета-1а (ИФН бета-1а), имеющий аминокислотную последовательность, аналогичную природному ИФН бета-1а человека.
Прочие ингредиенты: человеческий сывороточный альбумин, натрия хлорид, натрия дифосфат, натрия монофосфат.
Авонекс применяется для амбулаторного лечения рецидивирующего рассеянного склероза (при наличии в течение предшествующих 3 лет не менее двух повторных приступов неврологических нарушений при отсутствии признаков прогрессирования заболевания между рецидивами). В ряде стран используется при клинически изолированном синдроме (КИС) для предупреждения развития достоверного рассеянного склероза.
Противопоказаниями к применению препарата Авонекс являются:
Интерфероны представляют собой семейство природных белков, производимых эукариотическими клетками в ответ на вирусную инфекцию и на воздействие иных биологических факторов. Интерфероны – это цитокины, являющиеся медиаторами антивирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей систем организма. Бета-интерферон синтезируется различными видами клеток, включая фибробласты и макрофаги. Натуральный бета-интерферон и препарат Авонекс (интерферон бета-1а) существуют в гликозилированном виде и имеют в своем составе единственный комплексный углеводородный фрагмент, связанный с атомом N. Известно, что гликозилирование других белков воздействует на их стабильность, активность, биораспределение и период полувыведения из крови. В то же время воздействие гликозилирования на свойства бета-интерферона полностью не выяснено.
Биологические свойства Авонекса определяются его связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Это связывание запускает каскад межклеточных взаимодействий, приводящий к интерферон-обусловленной экспрессии многочисленных генных продуктов и маркеров (в т.ч. главный комплекс гистосовместимости I класса, белок Мх, 2'/5'-олигоаденилатсинтетаза, b2-микроглобулин и неоптерин). После внутримышечного введения 1 дозы препарата содержание указанных соединений в сыворотке остается повышенным в течение 4-7 дней. Интерферон бета повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови. За счет блокады матриксной металлопротеиназ стабилизирует состояние гемато-энцефалического барьера, что во многом обуславливает противовоспалительный эффект
Неизвестно, связан ли механизм действия Авонекса при лечении рассеянного склероза с запуском биологических взаимодействий, описанных выше, так как патофизиология рассеянного склероза изучена еще недостаточно.
Препарат Авонекс представляет собой лекарственную форму рекомбинантного интерферона бета-1а. Его получают путем синтеза на основе естественной последовательности человеческого гена в культуре клеток млекопитающих, поэтому он является гликозилированным и идентичен натуральному. Первые результаты клинических испытаний Авонекса опубликованы в 1996 году [5], после чего препарат был зарегистрирован для лечения рассеянного склероза в США в 1996 году и в странах Европы в 1997 году.
Клинические испытания, в которых оценивалась эффективность Авонекса, проводились двойным слепым методом, были мультицентровыми, рандомизированными и плацебо-контролируемыми. Это свидетельствует о высокой информативности и достоверности (уровень I) полученных в ходе исследований доказательств.
В первом клиническом испытании Авонекса использовалась доза препарата 30 мкг, вводимая 1 раз в неделю внутримышечно [5]. В исследовании участвовали пациенты с достоверным рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (всего 301 человек), легкой степенью инвалидизации по шкале EDSS (от 1 до 3,5 баллов) и высокой активностью процесса (1 и более обострений за последний год или 2 и более обострений за 3 года). Наиболее важным результатом этого клинического испытания явилось доказательство замедления прогрессирования необратимого неврологического дефицита, оцениваемого по шкале EDSS.
В дальнейшем было проведено клиническое испытание, в котором сравнивали эффекты двух доз препарата: 30 и 60 мкг соответственно [1]. В исследовании приняли участие 802 больных рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом с легкой и умеренной инвалидизацией (от 2,0 до 5,5 баллов по шкале EDSS). Результаты этого исследования не выявили различий в группах больных, получавших разные дозы Авонекса, ни по клиническим, ни по МРТ-параметрам. Вместе с тем они полностью подтвердили полученные ранее доказательства эффективности Авонекса по сравнению с плацебо.
Проведенное клиническое испытание CHAMPS (Controlled High Risk Avonex Multiple Sclerosis) имело целью оценить вероятность развития достоверного рассеянного склероза после однократного эпизода изолированного неврологического дефицита (изолированный синдром) на фоне лечения Авонексом в дозе 30 мкг внутримышечно 1 раз в неделю по сравнению с плацебо [3, 4]. Результаты трехлетнего наблюдения показали, что вероятность развития достоверного рассеянного склероза при лечении Авонексом на 50% ниже, чем у больных, получавших плацебо. Это подтвердил и анализ МРТ. На фоне лечения Авонексом МРТ-признаки активности патологического процесса были достоверно ниже. Таким образом, ранняя терапия интерфероном бета-1а замедляет трансформацию изолированного неврологического синдрома в достоверный рассеянный склероз.
Проведено испытание Авонекса при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе [2]. В исследовании приняли участие 436 больных со степенью инвалидизации по шкале EDSS от 3,5 до 6,5 баллов, наблюдение продолжалось 2 года. Достоверных отличий между группой Авонекса и группой плацебо по показателям динамики шкалы EDSS выявлено не было. Однако оценка базового индекса MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite - комплексная функциональная шкала) за 24 месяца показала достоверное снижение скорости прогрессирования на 40% при лечении Авонексом по сравнению с группой плацебо. Также отмечена статистически достоверная положительная динамика показателей связанного с физическим здоровьем качества жизни пациентов. Основные противовоспалительные эффекты препарата подтвердили свою значимость на поздних стадиях болезни в виде достоверного уменьшения количества накапливающих контраст МРТ-очагов, а также снижения на 31% частоты обострений и увеличения пропорции больных без обострений.
Препарат применяется по назначению врача. Применение препарата следует начинать под руководством и наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания. Рекомендуемая доза составляет 30 мкг (6 млн. ME) внутримышечно 1 раз в неделю (1 флакон). Инъекции препарата следует, по возможности, производить в одно и то же время в один и тот же день недели. Место инъекции следует менять каждую неделю.
Оптимальная доза интерферона бета-1а не считается установленной, показано только, что увеличение дозировки в два раза (60мкг внутри мышечно один раз в неделю) не приводит к изменениям клинического эффекта
При необходимости врач может разрешить пациенту выполнять инъекции самостоятельно после соответствующего обучения.
Лиофилизированный порошок следует хранить в закрытом флаконе при температуре не выше 25°C; не замораживать. Срок годности - 2 года.
Приготовленный раствор во флаконе можно хранить перед введением при температуре от 2° до 8°C не более 6 ч; не замораживать.
В каждой упаковке имеется флакон, содержащий Авонекс, шприц с растворителем, игла зеленого цвета для введения растворителя во флакон и игла синего цвета для в/м инъекции. Рекомендуется подготовить тампоны, смоченные спиртом, и пластырь.
После мытья рук укладывают все необходимые материалы на чистую поверхность. Осторожно снимают крышку с упаковки препарата, используя отверстия в крышке, извлекают из упаковки ее содержимое. Снимают колпачок с основания заполненного шприца, стараясь не трогать выпускное отверстие. Не нажимать на поршень. Снимают защитный чехол с иглы для введения растворителя (игла зеленого цвета) со стороны переходника. Не удаляя защитного чехла с иглы, надеть иглу на шприц, повернув ее на половину оборота. Снять крышку с флакона с препаратом.
Протереть верхнюю часть флакона с препаратом спиртовым тампоном. Снять пластиковый защитный чехол с иглы. Не вращать. Защитный чехол оставить для дальнейшего использования. Проткнуть иглой резиновую пробку флакона с препаратом. Направить иглу к боковой стенке флакона и медленно ввести растворитель (все содержимое шприца). Оставляя на месте иглу и шприц, осторожно вращать содержимое флакона до тех пор, пока весь порошок не растворится. Не следует энергично встряхивать флакон, так как это приведет к пенообразованию. Не следует применять препарат, если нарушена целостность флакона, а также, если раствор замутнен или окрасился (допускается слабое желтоватое окрашивание), или в растворе видны твердые частички.
Перед извлечением раствора поршень полностью погружают в шприц для удаления воздуха. Далее флакон ставят на рабочую поверхность под небольшим углом. Вся игла должна находиться во флаконе, причем конец иглы должен быть постоянно погружен в раствор. Медленно отбирают раствор в шприц до отметки 1 мл, находящейся на боковой поверхности шприца.
Шприц с иглой извлекают из флакона. На зеленую иглу для введения растворителя надевают защитный чехол. Вращением отсоединяют иглу от шприца. Не следует касаться выпускного отверстия шприца. Вторая игла (синего цвета) предназначена для введения раствора препарата Авонекс. Она представляет собой стандартную иглу для в/м инъекций. Так же, как описывалось выше, с поворотом надевают синюю иглу на шприц. Снимают пластиковый защитный чехол с иглы и откладывают в сторону. Для удаления воздуха шприц переворачивают иглой вверх и осторожно поколачивают по нему так, чтобы пузырьки собрались вверху. Осторожно нажимают на поршень так, чтобы удалить воздух, давая вылиться лишь небольшой капле раствора. Защитный чехол ставят на место и откладывают шприц на время подготовки места инъекции.
Выбранное место для инъекции очищают новым спиртовым тампоном. Снимают пластиковый защитный чехол с иглы и вводят иглу через кожу в мышечную ткань. Инъекцию выполняют медленно, после чего иглу со шприцем извлекают. При необходимости на место укола накладывают пластырь.
Авонекс следует вводить отдельным шприцем, не смешивая с другими препаратами для инъекций.
В каждом флаконе препарата Авонекс содержится только одна доза. Любое количество препарата, оставшееся в ампуле после инъекции, следует выбросить.
Гриппоподобный синдром: часто - головная боль, лихорадка, озноб, мышечные боли, слабость, ощущение усталости (появление этих симптомов наиболее вероятно в начале лечения; по мере продолжения лечения частота их возникновения снижается); редко - спастические явления и преходящая мышечная слабость вплоть до обратимого паралича конечностей (эти симптомы могут прекращаться и появляться вновь и, обычно, непродолжительны).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна тахикардия; редко - артериальная гипертензия.
Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита.
Со стороны ЦНС: возможны нарушения сна, нервозность, обмороки.
Дерматологические реакции: возможны кожные высыпания, выпадение волос.
Местные реакции: возможны покраснение или боль в месте инъекции.
Прочие: возможны боль в спине, приливы, боль в суставах, нарушение менструального цикла.
Специальных исследований взаимодействия Авонекса с другими лекарственными средствами (в т.ч. ГКС или АКТГ) у человека не проводилось. Вместе с тем, опыт клинических испытаний показывает, что больным с рассеянным склерозом в период обострения можно назначать Авонекс одновременно с ГКС или АКТГ.
Известно, что интерфероны обладают способностью снижать активность ферментов системы цитохрома Р450. При исследовании влияния препарата Авонекс в высоких дозах на метаболизм, связанный с функционированием ферментов системы цитохрома Р450, у обезьян, изменений в метаболизирующей способности печени не обнаружено.
Применение препарата Авонекс следует начинать под руководством и наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.
У пациентов с прогрессирующей формой рассеянного склероза эффективность препарата Авонекс не изучена. Поэтому в случае развития прогрессирующей формы заболевания применение препарата следует прекратить.
Не у всех больных лечение препаратом Авонекс дает ожидаемый терапевтический эффект. Клинических критериев, которые могли бы предсказать ответ на лечение, не установлено.
При применении интерферона возможно возникновение депрессии и суицидальных мыслей, причем в группе лиц с рассеянным склерозом, частота таких явлений возрастает. Больным, получающим Авонекс, необходимо рекомендовать безотлагательно обращаться к лечащему врачу при возникновении любых признаков депрессии и/или суицидальных мыслей. При появлении симптомов депрессии в ходе лечения Авонексом следует установить тщательное наблюдение за больным и, если потребуется, срочно начать соответствующее лечение. В ряде случаев может появиться необходимость отмены препарата Авонекс.
С осторожностью назначают Авонекс пациентам с указаниями в анамнезе на судорожные припадки. В случае, когда у больных, ранее не имевших эпилептических припадков, на фоне применения Авонекса появляются симптомы, указывающие на возможность их возникновения, препарат следует отменить, установить этиологию этих симптомов и назначить соответствующую противосудорожную терапию прежде, чем возобновить лечение Авонексом.
С осторожностью и под тщательным врачебным контролем следует применять Авонекс у пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью, а также в случаях выраженного угнетения костномозгового кроветворения.
Пациентам с заболеваниями сердца (стенокардия, застойная сердечная недостаточность, аритмия) требуется тщательное врачебное наблюдение в начале лечения Авонексом.
Больных следует проинформировать о наиболее часто встречающихся нежелательных явлениях, связанных с применением интерферона бета, включая гриппоподобный синдром. Проявления гриппоподобного синдрома могут оказывать стрессорное воздействие на больных с заболеваниями сердца.
Для уменьшения гриппоподобных симптомов можно назначить анальгетик-антипиретик, который следует принимать до введения Авонекса и далее каждые 6 ч, всего в течение 24 ч после каждой инъекции. Перед приемом любого препарата одновременно с лечением препаратом Авонекс необходима консультация врача. Пациента следует предупредить о недопустимости превышения рекомендуемой дозы анальгетика-антипиретика.
При применении Авонекса в сыворотке могут появиться интерферон-нейтрализующие антитела. Точная частота явлений образования антител пока неизвестна. Начальные данные указывают, что спустя 12 месяцев лечения примерно у 15% пациентов в сыворотке определяются антитела к интерферону бета-1а. Предполагается, что это максимальный уровень частоты возникновения антител. Имеются сообщения о том, что у некоторых больных появление подобных антител может быть связана с уменьшением клинической эффективности препарата.
В связи с тем, что для определения антител к интерферонам в сыворотке применяются разные методы, возможность сравнения антигенного профиля различных интерферонов ограничена.
Врач должен иметь информацию о предшествующем и сопутствующем применении других препаратов.
Данные о влиянии препарата Авонекс на оплодотворяющую способность у мужчин отсутствуют.
Авонекс следует назначать с осторожностью одновременно с лекарственными препаратами, метаболизм которых в значительной степени зависит от печеночных ферментов системы цитохрома Р450 (в т.ч. с противоэпилептическими препаратами и некоторыми классами антидепрессантов).
Кроме обычных лабораторных анализов, которые проводятся у больных с рассеянным склерозом, в ходе лечения Авонексом рекомендуется контролировать картину периферической крови с подсчетом форменных элементов (включая тромбоциты), определение лейкоцитарной формулы, биохимический анализ крови (включая активность ферментов печени). При наличии симптомов миелодепрессии может потребоваться более тщательное исследование крови.
При применении препарата Авонекс возможны следующие отклонения показателей лабораторных анализов (чаще всего какого-либо дополнительного лечения не требуется): снижение гематокрита, уменьшение числа циркулирующих лимфоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. При применении всех типов интерферонов могут отмечаться преходящее повышение уровня креатинина, калия, азота мочевины, аланиновой и аспарагиновой трансаминаз, в моче - умеренное повышение содержания кальция.
Имеется ограниченный опыт использования препарата у детей, в связи с этим назначать его следует с крайней осторожностью при наличии информированного согласия родителей..
Авонекс может ухудшать способность пациентов к управлению автомобилем и другим видам деятельности, требующим высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Данные изучения канцерогенности интерферона бета-la у животных и у человека отсутствуют. Также не имеется данных о хронической токсичности интерферона бета-1а у животных. При исследовании местной переносимости путем повторных в/м инъекций в одно и то же место раздражения выявлено не было. При проведении ограниченных тестов на мутагенность были получены отрицательные результаты.
В связи с потенциальным риском вредного воздействия на плод Авонекс противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Клиническое изучение безопасности применения интерферона бета-1а при беременности не проводилось.
Женщинам детородного возраста в период лечения следует предпринимать необходимые меры контрацепции. В случае плановой или незапланированной беременности женщину следует проинформировать о риске возможного вредного воздействия препарата на плод и прекратить лечение Авонексом.
Неизвестно, выделяется ли интерферон бета-1а с грудным молоком у человека. В связи с риском развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях при изучении влияния препарата на фертильность у макак-резус было показано, что интерферон бета-1а в высоких дозах оказывал ановуляторное действие и вызывал аборт у беременных. Аналогичный эффект нельзя исключить и у человека.
Тератогенного или какого-либо другого воздействия на развитие плода не наблюдалось, однако доступная информация о действии интерферона бета-1а в пери- и постнатальный периоды очень ограничена.
Больных необходимо проинформировать об абортивном потенциале интерферона бета.
Благодаря лекарственной форме препарата и способу введения, передозировка маловероятна. Тем не менее, передозировки Авонекса следует избегать. В случае передозировки больного следует госпитализировать для врачебного наблюдения и проведения соответствующей симптоматической терапии.
