Препараты ВВИГ представляют собой смесь антител, полученных из плазмы крови как минимум 20000 доноров. Показана эффективность препаратов ВВИГ при иммунодефицитных состояниях (заместительная терапия), а также при ряде аутоиммунных заболеваний.
Основные механизмы действия ВВИГ.
При иммунодефицитах ВВИГ восполняют недостаток иммуноглобулинов в организме пациента.
Эффекты ВВИГ при аутоиммунных заболеваниях не до конца изучены, рассматриваются несколько возможных механизмов действия препарата.
Основные побочные эффекты ВВИГ
ВВИГ представляют собой 100% биологический препарат крови и являются достаточно безопасным методом терапии. Разрешено введение ВВИГ детям, беременным и кормящим женщинам.
Нежелательные явления при применении ВВИГ фиксируются в 1 – 15% случаев. Чаще всего это генерализованная реакция: миалгия, боль в спине, головная боль, лихорадка, озноб, диарея, рвота, изменения артериального давления, тахикардия, чувство сдавливания в груди, удушье. Нежелательные явления обычно не тяжелые, быстро купируются при снижении дозы или прекращении введения. Хорошим эффектом обладают нестероидные противовоспалительные средства и антигистаминные препараты.
Применение ВВИГ: нозологии и дозировки.
Основным лимитирующим моментом применения ВВИГ является их высокая стоимость, которая обусловлена сложным процессом производства препаратов. На начальном этапе получается плазма крови от 20-100 тысяч здоровых доноров. Производится ее смешивание, выделение иммуноглобулинов, химическая обработка и фильтрация для удаления инфекционных агентов. Себестоимость 1 грамма ВВИГ в США составляет от 50 до 70 долларов.
Режим введения
В зависимости от патологии разовая доза составляет 200 – 2000 мг/кг массы тела пациента. Обычно вводится 400 мг/кг массы тела 5 дней подряд, затем 400 мг/кг массы тела 1 раз в месяц.
Исследования на мышах с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом (животная модель РС) показали, что введение ВВИГ животным уменьшало выраженность неврологических симптомов заболевания и воспалительные процессы в ЦНС.
Небольшое открытое исследование и ретроспективный анализ результатов применения ВВИГ у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РТ РС) показали, что препарат снижает частоту обострений заболевания [1,2]. На основании этих данных в 1999 году Немецко-Австрийско-Швейцарская консенсусная группа рекомендовала ВВИГ как вторую линию терапии у пациентов с РТ РС при наличии противопоказаний для применения бета интерферонов и копаксона, а также при непереносимости и/или неэффективности проводимой терапии [3].
К настоящему моменту проведено несколько рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, оценивающие способность ВВИГ предотвращать обострения, прогрессирование заболевания, снижать МРТ-активность при различных типах течения РС, а также способность ВВИГ стимулировать ремиелинизацию в ЦНС и восстанавливать утраченные функции при рассеянном склерозе.
Снижение активности заболевания.
Снижение частоты обострений.
Опубликованы результаты пяти плацебо контролируемых исследований при РС. В первом большом исследовании 150 пациентов с РТ РС было показано 59% снижение частоты обострений у пациентов, получающих ВВИГ в дозе 150-200 мг/кг веса по сравнению с плацебо (p=0.004)[4]. Кроме того, пропорция пациентов без обострений за 2 года исследования была значимо выше в группе ВВИГ (р=0.03). В другом 24 месячном исследовании 40 пациентов, получавших 400 мг/кг 5 дней подряд, а затем 400 мг/кг раз в два месяца, частота обострений РС снижалась на 63% (р=0.0006) по сравнению с плацебо [5].
Снижение частоты обострений на 48% (р=0.01) в группах пациентов, получавших разные дозы ВВИГ (200 или 400 мг/кг ежемесячно) в течение 12 месяцев по сравнению с плацебо было показано в исследовании с участием 49 пациентов с РТ РС[6]. Значимой разницы между различными дозами ВВИГ выявлено не было. Назначение высоких доз ВВИГ (2.0 г/кг) 26 больным в течение 6 месяцев привело к 42% снижению частоты обострений, однако значимого снижения МРТ-активности по сравнению с группой плацебо выявлено не было [7].
Проведенный мета анализ описанных выше исследований показал значимое снижение частоты обострений у пациентов с РТ РС при лечении ВВИГ (р=0.00003) [8].
В исследовании PRIVIG 128 пациентов с РТ РС были разделены на 3 группы, которые получали 200, 400 мг/кг массы тела или плацебо. Оценивалось количество пациентов без обострений, которое значимо не отличалось у пациентов, получавших ВВИГ и плацебо [9]. Частота обострений была выше у пациентов, получавших ВВИГ, однако разница была статистически не значима.
У пациентов с клинически изолированным синдромом с высоким риском развития РС, получавших 400 мг/кг ВВИГ в течение года снижали вероятность развития в достоверного РС на 64% (р=0.03) [10].
Два больших исследования, изучавших эффективность применения ВВИГ у пациентов с вторично-прогрессирующим (ВП) РС не выявили разницы в частоте обострений между пациентами, получавшими ВВИГ (1.0 г/кг или 400 мг/кг) или плацебо в течение 24 месяцев [11,12]. У пациентов, получавших 1.0 грамм/кг ВВИГ после перенесенного ретробульбарного неврита также не было выявлено значимого снижения вероятности нового эпизода заболевания по сравнению с группой плацебо[13].
Предотвращение обострений после родов
В отличие от бета-интереферонов, копаксона, митоксантрона и тисабри, ВВИГ можно вводить во время беременности и кормления грудью. Проводились исследования возможности предотвращение обострений после родов с помощью введения ВВИГ. 9 женщин, перенесших обострения после предыдущих родов получали ВВИГ 5 дней подряд и на 6 и 12 неделе. Ни у одной пациентки не было обострений в течение 6 месяцев после родов [14]. В открытом исследовании ВВИГ в суммарной дозе 60 г/кг назначались в течение трех дней после родов 34 женщинам. Восемнадцати пациенткам с активным течением РС до беременности дополнительно назначали 10 г/кг ВВИГ ежемесячно в течение 3 месяцев. Частоту обострений сравнивали с 227 женщинами, участвующими в Европейском исследовании беременности при РС. У пациенток, получавших ВВИГ частота послеродовых обострений снижалась на 33% по сравнению с не леченными женщинами [15]. Ретроспективное изучение данных применения ВВИГ в течение беременности и после родов показало, что частота обострений на фоне ВВИГ снижается [16].
Предотвращение нарастания симптомов заболевания.
В Австрийском исследовании показана пограничная вероятность замедления прогрессирования заболевания [4]. В другом маленьком исследовании также показано, что нарастание инвалидизации замедляется [6]. Большое исследование эффективности ВВИГ при ВП РС не показало значимого эффекта препарата на прогрессирование инвалидизации [11]. В тоже время, применение ВВИГ у 34 пациентов с первично-прогрессирующим (ПП) РС приводило к замедлению прогрессирования на 59% (р=0.02) [12].
Влияние на МРТ активность РС
В исследовании Sorensen PS, et al. было показано 56% снижение количества новых очагов, накапливающих контрастное вещество (р=0.002) [7]. В тоже время замедление образования новых Т2 очагов не достигало статистически значимых показателей, оставаясь на уровне тенденции. В исследовании Lewanska et al, 2002 показано снижение количества новых Т2 и активных очагов у пациентов, получавших ВВИГ по сравнению с плацебо [6]. В исследовании Fazekas F et al, 2008 не было показано снижения активности, определяемой как комбинация новых Т2 и очагов, накапливающих контраст. В тоже время, применение ВВИГ приводило к замедлению уменьшения объема мозговой паренхимы в течение 48 недель [8]. Сходные результаты были получены и у пациентов с ВП РС – ВВИГ приводили к замедлению уменьшения объема мозга, не влияя значимо на активность и появление новых очагов демиелинизации. В исследовании Kocer B et al, 2004 было показано замедление нарастания объема Т2 очагов у пациентов, получавших терапию ВВИГ [17].
Терапия обострений.
Применение ВВИГ для терапии обострений РС не показало значимых положительных результатов. В исследовании 76 пациентов, получавших 1.0 г/кг массы тела ВВИГ или плацебо, а затем через 24 часа метилпреднизолон по 1 грамму 3 дня подряд, не было выявлено статистически значимых различий в уровне восстановления на 1, 12 и 24 неделях [18]. В другом исследовании 19 пациентов получали ВВИГ 400 мг/кг или плацебо 4 дня подряд, а затем метилпреднизолон по стандартной схеме. Не было выявлено значимых отличий в скорости наступления ремиссии [19]. Сравнение скорости восстановления зрения и зрительных вызванных потенциалов у 68 пациентов, перенесших ретробульбарный неврит, после 5 кратного введения400 мг/кг ВВИГ или плацебо не показало значимой разницы в контрастности, восстановлении цветного зрения и ЗВП через 2 недели [13].
Восстановление утраченных функций
Учитывая потенциальную способность ВВВИГ стимулировать ремиелинизация проводились исследования по восстановлению утраченных функций. Статистически значимых результатов не было, однако были выявлены тенденции к улучшению состояния [20, 22].
Болезнь Девика (оптический нейромиелит)
Важную роль в патогенезе данного заболевания, часто ошибочно диагностируемого как РС является выработка аутоагрессивных антител к аквапарину-4. Учитывая механизм действия ВВИГ, данные препараты потенциально могут быть оптимальным методом лечения оптиконейромиелита. Недавно была показана эффективность ВВИГ для лечения [23], а также предотвращения обострений болезни Девика. [24].
Заключение
Результаты изучения эффективности ВВИГ при РС разноречивы. После четырех исследований, продемонстрировавших эффективность лечения пациентов с ремиттирующим РС ВВИГ и мета-анализа, подтвердившего эту эффективность, в последующих исследованиях различия в показателях пациентов, получавших ВВИГ и плацебо не достигали статистической значимости. Возможно, это было связано с высокой частотой обострений в плацебо-группе в первых исследованиях и необычно низкой – в последних.
При ВП РС замедления прогрессирования (определяемого как нарастание балла по расширенной шкале инвалидизации - EDSS) не показано. Положительной эффект достигнут при ПП РС, однако небольшой размер выборки не позволил результатам достигнуть уровня рекомендательности. В тоже время замедление атрофических процессов в головном мозге и тенденции к улучшению неврологического состояния не исключают стимуляцию ВВИГ процессов ремиелинизации. Необходимы, однако, более репрезентативные исследования, в том числе с использованием современных нейровизуализационных методик, которые смогут подтвердить нейропротективное и ремиелинизирующее действие ВВИГ.
Введение ВВИГ перед началом терапии пульс-дозами метилпреднизолона у пациентов с обострением РС не показало преимуществ перед плацебо. Целесообразным представляется изучение эффективности ВВИГ у пациентов с плохой эффективностью метилпреднизолона. Вероятно, существует группа пациентов, которые могут лучше восстанавливаться при лечении ВВИГ после проведения курса метилпреднизолона. Кроме того, ВВИГ могут применяться при не тяжелых обострениях, а также при непереносимости метилпреднизолона, как монотерапия.
ВВИГ остаются единственным разрешенным препаратом для лечения РС при беременности и во время кормления, в тоже время необходимо помнить, что эффективность ВВИГ показана в небольших исследованиях и требует подтверждения.
Согласно Руководству Европейской Федерации Неврологических наук [25] ВВИГ рекомендованы как 2 или 3 линия терапии у пациентов с РТ РС при непереносимости другой терапии, а также и при беременности и кормлении грудью, когда другой разрешенной терапии не существует.
Литература2. Haas J, Maas-Enriquez M, Hartung HP. Intravenous immunoglobulins in the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis--results of a retrospective multicenter observational study over five years. Mult Scler. 2005 Oct;11(5):562-7.
3. Rieckmann P, Toyka KV. Escalating immunotherapy of multiple sclerosis.Austrian-German- Swiss Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group [MSTCG] Eur Neurol. 1999;42(3):121-7.
4 Fazekas F, Deisenhammer F, Strasser-Fuchs S, Nahler G, Mamoli B.Randomised placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Austrian Immunoglobulin in Multiple Sclerosis Study Group. Lancet. 1997 Mar 1;349(9052):589-93.
6. Lewańska M, Siger-Zajdel M, Selmaj K.No difference in efficacy of two different doses of intravenous immunoglobulins in MS: clinical and MRI assessment. Eur J Neurol. 2002 Nov;9(6):565-72.
10. Achiron A, Kishner I, Sarova-Pinhas I, Raz H, Faibel M, Stern Y, Lavie M, Gurevich M, Dolev M, Magalashvili D, Barak Y. Intravenous immunoglobulin treatment following the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Neurol. 2004 Oct;61(10):1515-20.
11. Hommes OR, Sørensen PS, Fazekas F, Enriquez MM, Koelmel HW, Fernandez O, Pozzilli C, O'Connor P.Intravenous immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004 Sep 25-Oct 1;364(9440):1149-56.
12. Pöhlau D, Przuntek H, Sailer M, Bethke F, Koehler J, König N, Heesen C, Späth P, Andresen I. Intravenous immunoglobulin in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled multicentre study. Mult Scler. 2007 Nov;13(9):1107-17.
14. Achiron A, Rotstein Z, Noy S, Mashiach S, Dulitzky M, Achiron R.Intravenous immunoglobulin treatment in the prevention of childbirth-associated acute exacerbations in multiple sclerosis: a pilot study. J Neurol. 1996 Jan;243(1):25-8.
15. Haas J.High dose IVIG in the post partum period for prevention of exacerbations in MS. Mult Scler. 2000 Oct;6 Suppl 2:S18-20; discussion S33.
19. Visser LH, Beekman R, Tijssen CC, Uitdehaag BM, Lee ML, Movig KL, Lenderink AW.A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of i.v. immune globulins in combination with i.v. methylprednisolone in the treatment of relapses in patients with MS. Mult Scler. 2004 Feb;10(1):89-91.
22. Stangel M, Boegner F, Klatt CH, Hofmeister C, Seyfert S.Placebo controlled pilot trial to study the remyelinating potential of intravenous immunoglobulins in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000 Jan;68(1):89-92.
23. Ii Y, Shindo A, Sasaki R, Naito Y, Tanaka K, Kuzuhara S.Reversible stenosis of large cerebral arteries in a patient with combined Sjögren's syndrome and neuromyelitis optica spectrum disorder. Rheumatol Int. 2008 Oct;28(12):1277-80.
24. Okada K, Tsuji S, Tanaka K. Intermittent intravenous immunoglobulin successfully prevents relapses of neuromyelitis optica. Intern Med. 2007;46(19):1671-2.
Автор: Ильвес А.Г.
