Тисабри (натализумаб) Tysabri, natalizumab – рекомбинантное гуманизированное антитело, относящееся к классу IgG4k, продуцируемое клеточной культурой мышиной миеломы. Молекула натализумаба имеет молекулярный вес 149 килодальтон. Препарат специфично связывается и блокирует адгезионную молекулу из класса интегринов a4-интегрин. Препарат поставляется в виде стерильного бесцветного прозрачного, слегка опалесцирующего концентрата для внутривенных инфузий. Каждая ампула (15 мл) содержит 300 мг натализумаба. Рекомендуемая доза – 300 мг каждые 4 недели внутривенно капельно. 15 мл концентрата разводятся в 100 мл физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) и вводятся внутривенно капельно или с помощью инфузамата в течение примерно одного часа. Приготовленный раствор натализумаба вводится немедленно после приготовления или может храниться в холодильнике при температуре 2-8 градусов по Цельсию до 8 часов. После хранения препарата в холодильнике необходимо дать раствору нагреться до комнатной температуры перед началом инфузии.
Молекулы натализумаба связываются с a4-субъединицами a4b1 и a4b7 интегринов, экспрессирующихся на поверхности всех лейкоцитов (за исключением нейтрофилов) и ингибирует a4-обусловленную адгезию лейкоцитов к их рецепторам. Рецепторы для a4 группы интегринов включают молекулу адгезии сосудов (VCAM-1), которая экспрессируется на активированном сосудистом эндотелии, и молекулу адгезии MadCAM-1, которая экспрессируется сосудистыми эндотелиальными клетками желудочно-кишечного тракта. Блокирование и разрушение этих молекул предотвращает миграцию лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления паренхимальной ткани. Помимо этого, Тисабри может угнетать взаимодействие a4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами (остеопонтином или, так называемый, связывающий сегмент - CS-1 фибронектина) во внеклеточном матриксе и на паренхимальных клетках, таким образом приводя к подавлению пролиферации популяции и воспалительной активности активированных клеток иммунной системы.
Эффект Тисабри при рассеянном склерозе, вероятно, обусловлен тем, что препарат блокирует молекулярное взаимодействие между a4b1 интегрином, экспрессируемым аутоагрессивным лимфоцитом и VCAM-1 молекулой на сосудистом эндотелии гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), а кроме того с остеопонтином и/или CS-1 экспрессируемыми паренхимальными клетками мозга.
Клиническая эффективность при рассеянном склерозе. Исследования 3-й фазы продемонстрировали высокую эффективность лечения натализумабом пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, как в качестве монотерапии (исследование AFFIRM) [2], так и в комбинации с интерфероном бета 1а (Авонекс) [3], вводившимся 1 раз в неделю внутримышечно (исследование SENTINEL). Частота обострений после одного года лечения снижалась на 68% по сравнению с плацебо [2,3,4], а риск прогрессирования заболевания снижался на 42% в течение двух лет. Количество новых очагов на Т2-взвешенной МРТ снижалось на 83%, а новых очагов, накапливающих гадолиний, на 92% за 2 года лечения. Комбинация натализумаб+интерферон бета 1а оказалась намного более эффективна, чем лечение одним интерфероном бета 1а. На основании этих данных Комиссия по пищевым продуктам и лекарствам (FDA) США в 2004 году разрешила применение Тисабри для лечения больных рассеянным склерозом. Однако после развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у 2х пациентов с рассеянным склерозом, получавших комбинированную терапию Тисабри и авонексом и у 1 пациента с болезнью Крона, получавшего монотерапию натализумабом, препарат был добровольно отозван фирмой-производителем с фармацевтического рынка в начале 2005 года. Национальным институтом здоровья США была организована экстренная проверка всех пациентов, получавших натализумаб в рамках клинических исследований, а также коммерческий препарат вне исследований. Среди более 10000 человек, получавших препарат по поводу рассеянного склероза, болезни Крона, ревматоидного артрита, новых случаев ПМЛ выявлено не было. Международным советом экспертов была разработана программа наблюдения для пациентов, получающих Тисабри, и препарат был вновь одобрен FDA и возвращен на фармацевтический рынок США. Результаты дальнейшего анализа результатов исследований в различных подгруппах пациентов показали, что Тисабри снижал риск прогрессирования инвалидизации на 64% и частоту обострений на 81% у ранее нелеченных пациентов с высокой активностью заболевания (2 и более тяжелых обострения за год) и, соответственно, на 58% и 76% у пациентов с высокой активностью заболевания, не отвечающих на терапию бета-интерферонами [1].
В начале 2008 года Тисабри был разрешен для применения у пациентов с болезнью Крона с высокой активностью заболевания при отсутствии положительного ответа на другие препараты.
Связанные с инфузией побочные эффекты наблюдаются примерно у 25% пациентов. В основном это головные боли, головокружение, кожный зуд, крапивница, астения, озноб. Крапивница наблюдается у 2% пациентов, получающих Тисабри, другие побочные эффекты – в 1% случаев. Примерно у 6% больных, получающих терапию натализумабом, в крови постоянно обнаруживаются антитела к препарату. У данной группы пациентов побочные эффекты (крапивница, озноб, тошнота, рвота, головные боли, гиперемия лица, головокружение, кожный зуд, тремор, ощущение холода, повышение температуры тела) встречаются чаще. Кроме того, могут наблюдаться миалгии, гипертензия, одышка, тревога, тахикардия.
Тяжелые анафилактические реакции наблюдаются менее чем в 1% случаев, обычно в период до 2х часов от начала инфузии и, в основном, у пациентов с антителами к натализумабу. Развитие анафилактической реакции требует прерывания инфузии и отмены повторных введений препарата.
Отдаленные побочные эффекты связаны с иммуносупрессией, обусловленной действием препарата, и включают: инфекции мочевыводящих путей, вагинальные инфекции, пневмонии, тонзиллиты, герпетические инфекции. Кроме того, у 0,1% пациентов возможно повреждение печени, в связи с чем Европейским медицинским агентством по регистрации лекарственных средств (EMEA) рекомендовано проводить регулярное обследование пациентов на предмет поражения печени при проведении лечения натализумабом.
Наиболее тяжелым побочным эффектом применения тисабри может быть прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) [5]. ПМЛ – демиелинизирующее заболевание, проявляющееся головными болями, парезами, нарушением координации, снижением (потерей) зрения, нарушениями речи (афазия) и выраженными когнитивными расстройствами (в т.ч. потерей памяти). В отличие от рассеянного склероза, при ПМЛ разрушается не миелин, а продуцирующие его клетки (олигодендроциты). Чаще всего заболевание заканчивается смертью пациента.
Редкое побочное действие натализумаба связано с активизацией в условиях иммунодефицита полиомавируса JCV (назван по инициалам пациента, у которого он был впервые выявлен) в центральной нервной системе. Данный вирус широко распространен в человеческой популяции (около 86% людей имеют антитела к нему), однако в большинстве случаев остается латентным, вызывая заболевание только при выраженном иммунодефиците. 2-5% пациентов, страдающих СПИД, могут болеть ПМЛ. Описаны случаи ПМЛ у пациентов, получавших препараты, вызывающие иммуносупрессию, особенно, при комбинации нескольких препаратов. Диагноз ставится при обнаружении в ликворе или в биопсии ткани мозга ДНК JC вируса. Описана также характерная МРТ картина заболевания. Лечение симптоматическое, специфических препаратов для лечения ПМЛ не существует. Наиболее перспективным является препарат для лечения малярии Mefloquin, исследования которого у 40 больных ПМЛ проводятся в настоящее время.
