Эффективность и безопасность применения митоксантрона при рассеянном склерозе. Краткий обзор литературы и описание клинического случая вторичной лейкемии

Ильвес А.Г., Прахова Л.Н , Заволоков И.Г., Столяров И.Д., Тотолян Н.А.

АВТОРСКИЙ ВАРИАНТ СТАТЬИ

ОРИГИНАЛ СТАТЬИ: Неврологический журнал №2, 2013, с 37-42

Недостаточный эффект при лечении больного рассеянным склерозом (РС) относительно безопасными препаратами «первой линии» приводит к необходимости решения вопроса о назначении лекарственных средств с более выраженной эффективностью, но, в то же время, и потенциально опасных в плане развития тяжелых побочных эффектов, обусловленных выраженной иммуносупрессией. В рамках рутинной практики, вне клинических исследований в России возможно применение следующих препаратов, включенных в утвержденные Министерством здравоохранения стандарты лечения больных РС и условно относящихся к второй-третьей линии терапии: натализумаб, финголимод и митоксантрон.

Митоксантрон (в дальнейшем - МТ) относится к фармакологической группе цитостатических препаратов. Основным механизмом действия является ингибирование фермента топоизомеразы II и воздействие на ДНК - препарат встраивается между парами оснований ДНК, блокирует процессы репликации и транскрипции, ингибирует митоз (преимущественно в S-фазе). Иммуносупресиивные свойства МТ опосредованы подавлением пролиферации Т и В-лимфоцитов, макрофагов, нарушением процессов антиген-представления, продукции ИФН-гамма, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 2 [14;5;20].

Эффективность МТ для лечения РС в виде монотерапии и в комбинации с кортикостероидами (КС) была показана в четырех рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [15;11;22;19]. В базисном европейском исследовании эффективности и безопасности МТ при РС (MIMS) сравнивались дозы препарата 5 и 12 мг⁄м² площади тела, вводимые внутривенно каждые 3 месяца. Показана высокая эффективность дозы 12 мг⁄м² по сравнению с низкой дозой и плацебо [11]. Проводимый в рамках исследования анализ изменений на МРТ выявил отчетливую тенденцию уменьшения объема очагов, накапливающих контрастное вещество, у пациентов, получавших высокую дозу МТ, по сравнению с группой плацебо [15]. На основании исследования MIMS Комиссия по лекарствам и пищевым продуктам США (FDA) в 2000 году зарегистрировала МТ для лечения ремиттирующего, вторично-прогрессирующего (ВП) и ремиттирующе-прогрессирующего РС в дозе 12 мг⁄м² поверхности тела внутривенно капельно каждые 3 месяца, при суммарной дозе не более 140 мг⁄м².

Первоначально эффективность МТ при РС связывали с иммуносупрессией, обусловленной деплецией лимфоцитов (в первую очередь - В-лимфоцитов, осуществляющих функции антиген-представления и осуществления гуморального иммунитета). Наряду с этим накапливаются данные о важной роли иммунорегуляторных механизмов действия МТ. Была показана стимуляция МТ выработки Т-хелперами 2 типа основных противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов: интерлейкина 4 и 5, что, по мнению авторов, обусловливает терапевтический эффект препарата при РС [23]. Кроме того, на животных моделях продемонстрирована способность МТ подавлять продукцию цитокинов активированными астроцитами, играющими важную роль в миграции мононуклеаров в очаги воспаления и демиелинизации в ЦНС и, соответственно, в развитии воспаления при РС [4].

В исследовании больных с ВПРС показано, что лечение МТ приводит к нарастанию в крови уровня иммунорегуляторных клеток, в частности CD8+ лимфоцитов и естественных киллеров (ЕК). Особый интерес представляет тот факт, что именно с созреванием ЕК связано наличие ответа на терапию. Индукция созревания иммунорегуляторных ЕК может быть одним из важных механизмов подавления патологического процесса МТ, и, кроме того, являться биомаркером, определяющим индивидуальную целесообразность назначения препарата пациентам [6]. Таким образом, МТ может оказывать терапевтическое действие при РС не только вследствие иммуносупрессии, но также иммуномодуляции, являясь препаратом, действующим как на уровне системного иммунного ответа, так и в пределах ЦНС.

К транзиторным побочным эффектам МТ, обычно не требующим отмены терапии, относятся лейкопения, повышение уровня трансаминаз в крови, тошнота, алопеция, инфекции мочевыводящих путей, аменоррея. Основным нежелательным эффектом, существенно лимитирующим применение МТ, является кардиотоксичность. Снижение фракции выброса левого желудочка (частота до 12%) и хроническая сердечная недостаточность (0,4%) могут развиться в течение года после отмены препарата и связаны с общей суммарной дозой, а также с наличием в анамнезе сердечной патологии. В 2009 г. опубликованы результаты исследования, показавшего, что ответ на лечение МТ и риск развития кардиотоксичности могут быть связаны с генетически запрограммированным уровнем белковой специфической молекулы-транспортера, так называемого, АВС-транспортера [7]. На основании определения полиморфизма экспрессии генов АВС-транспортера может быть разработан биомаркер, который в клинической практике поможет выделять пациентов как с хорошим ответом на терапию митоксантроном, так и с опасностью развития тяжелой кардиотоксичности.

Еще одним фактором, ограничивающим применение МТ, являются так называемые, «связанные с терапией острые лейкозы - therapy-related acute leukemia (TRAL)». Впервые случай развития TRAL у больного РС зарегистрирован в 1998 г., а в 2005 г. FDA на основании результатов постмаркетинговых исследований внесла в инструкцию МТ предупреждение о возможной кардиотоксичности и развитии TRAL при кумулятивной дозе 100 мг⁄м². Частота развития лейкозов после терапии МТ, по данным разных авторов, варьируется – от 0,07% [10] до 0,3% [9], а в исследовании Martinelli, 2009 - до 0,74% [18]. В 2010 г опубликованы результаты мета-анализа данных литературы, показавшего, что частота развития TRAL у больных РС на фоне терапии МТ составляет 0.81% и зависти от кумулятивной дозы [17]. Суммарная доза МТ у пациентов с лейкозом варьировалась между 45 и 90 мг⁄м² (средняя 64 мг⁄м²). Период между первым введением МТ и развитием TRAL составляет от 4 до 72 месяцев (в среднем 32 месяца) [2]. Различная частота развития TRAL может быть связана с различными схемами введения МТ и сопутствующей терапией, включающей кортикостероиды и цитостатики [21]. Отмечено, что ассоциированные с МТ лейкозы лучше поддаются терапии, что может быть обусловлено генетическими отличиями TRAL и первичных острых миелолейкозов [12]. Изучаются механизмы инициации лимфопролиферативного процесса после терапии МТ, связанные с определенными хромосомными транслокациями, последующим образованием химерических онкопротеинов с активацией соответствующих генов (PML, RARA), что определяет молекулярный фенотип TRAL. После терапии ингибиторами топоизомеразы II развивается острый промиелоцитарный лейкоз (острый миелобластный лейкоз М3). Изучение молекулярных механизмов этого типа лейкемии, основанное на понимании механизмов триггерного воздействия МТ, впервые привело к созданию эффективной молекулярной таргетной терапии. К ней относятся препараты ATRA (трансретиноевая кислота) и ATO (триоксид мышьяка), успешно применяемые в клинической практике. Благодаря этим агентам, индуцирующим деградацию PML-RARα онкопротеина, стало возможным достижение стойкой клинической ремиссии и драматическое улучшение прогноза заболевания в целом [13].

В последние годы обосновывается возможность проведения индукционной терапии коротким курсом МТ у пациентов с агрессивным течением РС, плохим прогнозом в отношении необратимой инвалидизации и недостаточным ответом на терапию ПИТРС первой линии. В нескольких работах показано, что проведение короткого курса МТ с последующей «де-эскалацией», т.е. возвращением к терапии интерфероном бета [16] или глатирамера ацетатом (ГА) [3;24], может быть безопасным и эффективным методом лечения труднокурабельных случаев РС [8]. Исследования демонстрируют возможность индукционной терапии МТ у пациентов с плохими прогностическими факторами: большим количеством и объемом МРТ-очагов, неполным восстановлением функций после обострений, частыми обострениями, а также косвенно подтверждают возможный иммунорегуляторный эффект МТ, синергичный препаратам первой линии терапии.

Таким образом, анализ литературных данных подтверждает необходимость обоснованного подхода к назначению МТ при РС. Обязательным является регулярное наблюдение и обследование пациентов не только в период лечения, но и на протяжении не менее 5 лет после его окончания.

Ниже приводится клиническое наблюдение развития вторичного острого промиелоцитарного лейкоза у больного РС после терапии МТ.

Пациент С. 1945 г.р., обратился в клинику ИМЧ РАН 16.01.2009 г. с жалобами на слабость в ногах, онемение нижней половины тела, неудержание мочи, запоры, неспособность самостоятельно передвигаться и обслуживать себя. Считает себя больным с 1998 г., когда после ОРВИ снизилась острота зрения OS, отмечал онемение кистей рук, бедра. Получал лечение по поводу «остеохондроза» с положительной динамикой. В 2006 г. появились и нарастали неуверенность походки, неловкость в ногах, утомляемость. На фоне лечения «дорсопатии» - частичный регресс симптомов. В мае 2008 г. эпизод выраженной слабости в ногах, неуверенности походки, которые самопроизвольно частично регрессировали. Подобный эпизод в октябре 2008 г. без полного восстановления. При обращении к врачу описанные эпизоды были расценены, как проявления недостаточности мозгового кровообращения. В ноябре 2008 г. слабость в ногах стала постепенно нарастать. 12.11.08 перестал самостоятельно передвигаться, развилось онемение нижней половины тела, учащенное мочеиспускание и периодическое неудержание мочи. 25.11-26.12.08 находился на стационарном неврологическом обследовании и лечении в одном из ЛПУ С-Петербурга. При МРТ головного мозга выявлено многоочаговое поражение, наиболее характерное для демиелинизирующего заболевания ЦНС. На МРТ грудного отдела позвоночника обнаружен очаг демиелинизации на уровне Th2. В ликворе больше 10 олигоклональных полос, в сыворотке крови олигоклональные иммуноглобулины не выявлены. Диагноз: острый диссеминированный энцефаломиелит. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в⁄в капельно с последующим переходом на пероральный прием преднизолона длительным курсом, улучшение минимальное. В связи с этим обратился в клинику ИМЧ РАН, где поставлен диагноз: «РС определенный критериям Мак-Дональда, 2001, 2005 (минимум два эпизода заболевания, разнесенных во времени, минимум 2 очага поражения ЦНС, МРТ картина диссеминации в пространстве), ремиттирующее течение, фаза стихающего обострения. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II ст, АГ–1, риск ССО-2; дислипидемия». Рекомендован курс плазмафереза, вазоактивная и нейрометаболическая терапия, массаж, ЛФК, ГА по стандартной схеме. На фоне лечения отмечалось улучшение: незначительно возросла сила в ногах, восстановилась поверхностная чувствительность нижней половины тела, менее выражено неудержание мочи, стал передвигаться с двусторонней поддержкой. В июле 2009 г на контрольной МРТ спинного мозга определялось накопление контрастного вещества в очагах демиелинизации. В связи с недостаточным регрессом инвалидизирующей очаговой симптоматики и сохраняющейся МРТ активностью процесса на фоне терапии ГА, в ноябре 2009 г. было решено провести индукционный курс МТ, перед терапией которым выполнены: клинический и биохимический анализы крови, мочи, ЭКГ, рентген легких, ЭХО-кардиография. Противопоказаний для терапии МТ не выявлено. Неврологический статус (НС) 16.11.2009 - черепные нервы интактны, нижний центральный парапарез: сгибатели левого бедра 3 балла, сгибатели правого бедра 4 балла, разгибатели голеней 4 балла, в дистальных отделах парезов нет. Спастический гипертонус в обеих ногах. Легкая гиперпатия в стопах. Вибрационная чувствительность в ногах практически отсутствует, позиционная чувствительность нарушена в пальцах обеих ног. Координаторные пробы руками выполняет с легким интенционным тремором, в ногах дисметрия, больше выраженная справа. Проведено лечение: метилпреднизолон 1000 мг в/в капельно №3, МТ 8 мг/м2 поверхности тела (всего 15,2 мг) в/в капельно №1, омепразол и панангин перорально. При госпитализации для следующей инфузии МТ 08.02.2010 в НС отмечена положительная динамика: сила в сгибателях левого бедра 4, правого бедра - 5 баллов, в дистальной группе мышц парезов нет. Чувствительные нарушения в прежнем объеме, дисметрия в ногах значительно меньше. Перемещается самостоятельно с 2-х сторонней поддержкой. При госпитализации 21.04.10 отмечает значительное улучшение самочувствия: значительно возросла сила в ногах, может передвигаться с односторонней поддержкой, обслуживает себя в пределах квартиры. В НС отмечена положительная динамика в виде полного регресса координаторных нарушений в руках, восстановления позиционной чувствительности в ногах, при выполнении координаторных проб ногами дисметрия регрессировала. На фоне проведенной терапии отмечалось общее улучшение самочувствие. Возобновил занятия живописью. С посторонней помощью стал выходить на улицу. С односторонней поддержкой может пройти до 50 метров. 28.12.2010 после необходимого обследования и отсутствия противопоказаний была проведена последняя инфузия МТ, после чего, в связи со стойкой клинической и МРТ-ремиссией терапия МТ была прекращена, общая суммарная доза составила 32 мг/м2 поверхности тела. Продолжена терапия ГА. В период до ноября 2012 г. состояние стабильное, нарастания очаговой неврологической симптоматики нет. Эпизодическое появление мышечной утомляемости при отсутствии появления новых и накапливающих контраст МРТ очагов купировалось курсом плазмафереза, неспецифической терапией и курсовым приемом мидантана (амантадин) 300 мг/сут перорально. Больному регулярно проводились контрольные клинические и биохимические анализы крови, контроль ЭКГ, наблюдение терапевта. 20.11.12 при контрольном анализе крови выявлены признаки лейкопении, тромбоцитопении. При повторном анализе отмечена отрицательная динамика (динамика анализов крови выборочно представлен в таблице 1), в связи с чем больной был направлен к гематологу и госпитализирован в специализированное гематологическое отделение, где диагностирован острый промиелоцитарный лейкоз М3.

Таблица
Показатель21.01.201129.05.201220.11.201202.12.2012референс-значения
Лейкоциты8,18,12,082,044,0-10,0
Эритроциты4,74,84,364,014,20-5,30
Гемоглобин147147136127120-156
Гематокрит43,945,840,337,639,0-50,0
Тромбоциты18519612166180-320
Нейтрофилы3,614,520,610,491,80-7,70
Лимфоциты2,892,281,321,121,00-4,80
Моноциты1,050,910,110,270,05-0,82
Эозинофилы0,4570,280,030,150,02-0,50
Бласты%00000,0
Комментарий лабораториианизоцитоз 1плюс,пойкилоцитоз 1плюс,нормоциты 1/100

Заключение: в приведенном клиническом наблюдении обращает на себя внимание ряд особенностей. РС с ремиттирующим течением дебютировал поздно (в возрасте 53 лет), первая клиническая ремиссия была длительной - 8 лет. В дальнейшем проявилась высокая активность болезни с частыми рецидивами, формированием тяжелой инвалидизации и резистентностью к терапии препаратом I линии. В этой ситуации обоснованным было назначение МТ - единственного доступного в РФ препарата II линии, стандартный режим дозирования которого в качестве монотерапии при РС составляет 12 мг/м2 в/в каждые 3 месяца до суммарной дозы 140 мг/м2 [1]. Учитывая синергичное иммуномодулирущее действие МТ и ПИТРС I линии, представлялось возможным использование МТ в существенно меньших суммарных дозах (40–60 мг/м2), что может значительно уменьшить риск развития кардиотоксичности и/или TRAL. В лечении использован индивидуальный подход с учетом возраста, сопутствующей патологии и ответа на терапию: низкие разовые дозы, отсроченная третья доза, прекращение терапии на фоне стойкой ремиссии и хорошего регресса симптомов. Для консолидации эффекта возобновлена непрерывная терапия препаратом I линии. Вторичный лейкоз развился в «ожидаемые» сроки - спустя 36 месяцев после первой инфузии МТ, несмотря на низкую суммарную дозу препарата. Молекулярно-генетическое исследование подтвердило специфичные для TRAL хромосомные транслокации и фенотип: острый промиелоцитарный лейкоз. Проведение регулярных исследований крови позволило выявить ранние субклинические отклонения, а также установить диагноз и начать терапию в пределах 1 месяца от регистрации лейкопении. В схеме полихимиотерапии использованы препараты молекулярного таргетного действия (ATRA) с быстрым достижением клинико-гематологической ремиссии.

Обобщая описанный клинический случай, необходимо отметить, что МТ является высокоэффективным средством лечения тяжелых форм РС. В то же время, учитывая риск развития тяжелых кардиологических и гематологических побочных эффектов даже при небольшой кумулятивной дозе препарата, применение МТ возможно только у пациентов с неэффективностью стандартной терапии интерферонами бета или ГА, при строгом контроле функций кроветворения и сердечной деятельности. В процессе лечения МТ крайне желательно регулярное клиническое и МРТ обследование, которое может объективизировать стабилизацию состояния и указать на необходимость окончания терапии МТ и проведение де-эскалационной терапии.

Авторы статьи выражают благодарность за помощь сотрудникам отделения химиотерапии для онкологических и гематологических больных СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31» Климович А.В. и Дулаевой Э.Н.

Литература:

  1. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. "АстраФармСервис" Москва 2003 г. 1488 с. .
  2. Ammatuna E., Montesinos P., Hasan S.K., Ramadan S.M., Esteve J., Hubmann M., Pagoni M., Grimwade D., Sanz M.A., Lo-Coco F. Presenting features and treatment outcome of acute promyelocytic leukemia arising after multiple sclerosis. haematologica 2011; 96(4):621-625. .
  3. Arnold D.L., Campagnolo D., Panitch H., Bar-Or A., Dunn J., Freedman M.S., Gazda S.K., Vollmer T. Glatiramer acetate after mitoxantrone induction improves MRI markers of lesion volume and permanent tissue injury in MS. J Neurol. 2008 Oct;255(10):1473-8. doi: 10.1007/s00415-008-0911-x. Epub 2008 Oct 7. .
  4. Burns S.A., Lee Archer R., Chavis J.A., Tull C.A., Hensley L.L., Drew P.D. Mitoxantrone repression of astrocyte activation: relevance to multiple sclerosis Brain Res. 2012 Sep 14;1473:236-241. .
  5. Chan A., Weilbach F.X., Toyka K.V., Gold R. Mitoxantrone induces cell death in peripheral blood leucocytes of multiple sclerosis patients. Clin Exp Immunol 2005 vol. 139: 152-158. .
  6. Chanvillard C., Millward J.M., Lozano M., Hamann I., Paul F., Zipp F., Dörr J., Infante-Duarte C. Mitoxantrone induces natural killer cell maturation in patients with secondary progressive multple sclerosis. PLoS One. 2012; 7(6): e39625. doi: 10.1371/journal.pone.0039625. Epub 2012 Jun 29. .
  7. Cotte S., von Ahsen N., Kruse N. et al. ABC-transporter gene-polymorphisms are potential pharmacogenetic markers for mitoxantrone response in multiple sclerosis. Brain, 2009; 132 (9): 2517-2530. .
  8. Edan G., Comi G., Le Page E., Leray E., Rocca M.A., Filippi M. French–Italian Mitoxantrone Interferon-beta-1b Trial Group Mitoxantrone prior to interferon beta-1b in aggressive relapsing multiple sclerosis: a 3-year randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011 Dec;82(12):1344-1350. .
  9. Ellis R, Boggild M. Therapy-related acute leukaemia with Mitoxantrone: what is the risk and can we minimise it? Mult Scler. 2009 Apr;15(4):505-8. doi: 10.1177/1352458508100967. Epub 2009 Feb 27. .
  10. Ghalie R.G., Mauch E., Edan G., Hartung H. P., Gonsette R.E. et al. A study of therapy-related acute leukaemia after mitoxantrone therapy for multiple sclerosis. Mult. Scler., 2002, 8 : 441-445. .
  11. Hartung H.P., Gonsette R., König N., Kwiecinski H., Guseo A., Morrissey S.P., Krapf H., Zwingers T. Mitoxantrone in Multiple Sclerosis Study Group (MIMS). Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet. 2002 Dec 21-28;360(9350):2018-2025. .
  12. Hasan S.K., Mays A.N., Ottone T., Ledda A., La Nasa G., Cattaneo C., et al. Molecular analysis of t(15;17) genomic breakpoints in secondary acute promyelocytic leukemia arising after treatment of multiple sclerosis. Blood. 2008;112(8):3383-3390. .
  13. Joannides M., Mays A.N., Mistry A.R. et al. Molecular pathogenesis of secondary acute promyelocytic leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis., 2011; 3(1):e2011045. .
  14. Kopadze T., Dehmel T., Hartung H.P., Stuve O., Kieseier B.C. Inhibition by mitoxantrone of in vitro migration of immunocompetent cells: a possible mechanism for therapeutic efficacy in the treatment of multiple sclerosis. Arch Neurol 2006 (63): 1572-1578. .
  15. Krapf H., Morrissey S.P., Zenker O., Zwingers T., Gonsette R., Hartung H.P. MIMS Study Group. Effect of mitoxantrone on MRI in progressive MS: results of the MIMS trial. Neurology. 2005 Sep 13;65(5):690-695. .
  16. Le Page E., Edan G. Long-term experience with induction treatment regimens in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2009 Feb 1;277 Suppl 1:S46-49. .
  17. Marriott J.J., Miyasaki J.M., Gronseth G., O’Connor P.W., Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2010;74:1463-1470. .
  18. Martinelli V., Radaelli M., Straffi L., Rodegher M., Comi G. Mitoxantrone: benefits and risks in multiple sclerosis patients. Neurol Sci. 2009 Oct;30 Suppl 2:S167-70. doi: 10.1007/s10072-009-0142-7. Review. .
  19. Millefiorini E., Gasperini C., Pozzilli C., D'Andrea F., Bastianello S., Trojano M., Morino S., Morra V.B., Bozzao A., Calo' A., Bernini M.L., Gambi D., Prencipe M. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J Neurol. 1997 Mar;244(3):153-159. .
  20. Neuhaus O., Kieseier B.C., Hartung, H.P. Therapeutic role of mitoxantrone in multiple sclerosis. Pharmacol Ther 2006 vol.109: 198-209. .
  21. Stroet A., Hemmelmann C., Starck M., Zettl U., Dörr J., Paul F., Flachenecker P., Fleischer V., Zipp F., Nückel H., Kieseier B.C., Ziegler A., Gold R., Chan A. Incidence of therapy-related acute leukaemia in mitoxantrone-treated multiple sclerosis patients in Germany Ther Adv Neurol Disord (2012) 5(2) 75–79. .
  22. Van de Wyngaert F.A., Beguin C., D'Hooghe M.B., Dooms G., Lissoir F., Carton H., Sindic C.J. A double-blind clinical trial of mitoxantrone versus methylprednisolone in relapsing, secondary progressive multiple sclerosis. Acta Neurol Belg. 2001 Dec;101(4):210-6.
  23. Vogelgesang A., Rosenberg S., Skrzipek S., Bröker B.M., Dressel A. Mitoxantrone treatment in multiple sclerosis induces TH2-type cytokines. Acta Neurol Scand. 2010 Oct;122(4):237-243. .
  24. Vollmer T., Panitch H., Bar-Or A., Dunn J., Freedman MS., Gazda S.K., Campagnolo D., Deutsch F., Arnold D.L. Glatiramer acetate after induction therapy with mitoxantrone in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler. 2008 Jun;14(5):663-70. doi: 10.1177/1352458507085759. Epub 2008 Apr 18. .

АВТОРСКИЙ ВАРИАНТ СТАТЬИ

ОРИГИНАЛ СТАТЬИ: Неврологический журнал №2, 2013, с 37-42

Уважаемые пользователи!
Наши специалисты готовы ответить на Ваши вопросы в разделе «Форум».