Подождите пить все подряд, меня смущало, то что во многих анализах у РС-ников кортизол либо в норме ( у Киры был на верхней границы), либо даже повышен, а все симптомы как при пониженом кортизоле и вот что я нашла, теперь думаю многое объясняется
http://yogatherapia.ru/articles/nerv/рассеянный-склероз-и-кортизол/
Не открывается, вставляю всю, статья нудная,но умная, у РС-ников нарушена чувствительность к кортизолу, а препораты от депресссии восстанавливают её.
[url]Рассеянный склероз и кортизол
Глюкокортикоиды (ГК) и кортизол, выполняя широкий спектр физиологических и метаболических функций у здорового человека, играют также существенную роль в патогенезе многих заболеваний. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС) в условиях различной патологии меняет свою реактивность и циркадные ритмы; меняются базальные уровни, а также соотношения тропных и периферических гормонов при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа, фибромиалгии, ревматоидном артрите и других нозологических формах. Рассеянный склероз (РС) в этом смысле не является исключением, и деформация функций ГГНС при рассеянном склерозе стала предметом многих научных исследований. Дисфункции ГГНС и взаимосвязи этих дисфункций с течением РС, прогнозом, степенью инвалидизации, отзывчивостью на те или иные методы лечения — все эти интригующие вопросы заставляют исследователей активно изучать данную проблему; предполагается, что понимание особенностей функционирования ГГНС при РС позволит целенаправленно влиять на кортизоловый фон, достигая оптимальных результатов в лечении и повышении качества жизни пациентов, страдающих РС (далее – пациентов РС).
1035668-img9D2B
При этом изучение кортизолового фона и состояния ГГНС при РС не всегда позволяет сделать однозначные выводы. Однако значительная часть исследований позволяет считать, что при РС в большинстве случаев имеет место гиперактивация ГГНС. Так, по данным секционного исследования, уровень кортизола цереброспинальной жидкости пациентов РС был повышен на 80% по сравнению с контролем [4].
В другом секционном посмертном исследовании 42 больных РС изучалась взаимосвязь между активностью ГГНС и тяжестью РС, нейродегенеративных изменений, а также экспрессии ряда генов белого вещества нервной системы. Измерялся уровень кортизола цереброспинальной жидкости, количество гипоталамических кортикотропин-рилизинг-гормональных нейронов; степень нейродегенерации оценивалась по уровню глутамата и нейрофиламентов в ликворе. Индикатором тяжести РС служила продолжительность заболевания и и шкала EDSS. Высокий уровень кортизола был ассоциирован с более медленным прогрессированием заболевания, особенно у женщин с вторично-прогрессирующей формой; низкий уровень кортизола был связан с с большим количеством активных очагов по сравнению с теми, у кого уровень кортизола был выше. Гиперактивность ГГНС соответствует более низким уровням воспаления, делают вывод авторы исследования [2].
Таким образом, данное исследование позволяет предполагать, что гиперактивация ГГНС при РС может играть защитную роль, обеспечивая противовоспалительный ответ на развитие аутоиммунного поражения миелина; либо гиперактивация ГГНС развивается лишь как характерный признак активности аутоиммунного процесса.
Контролируемые исследования показывают, что степень гиперактивности ГГНС при РС связана с клинической формой заболевания: она умеренна при ремиттирующих формах, промежуточна при вторично-прогрессирующей форме, значительная активация отмечается при первично-прогрессирующем РС. Выраженность дисрегуляции ГГНС коррелирует со степенью неврологического дефицита, но не с длительностью заболевания и количеством предшествующих обострений, приемом стероидов либо наличия депрессии. Имеются указания на усиление дисрегуляции при прогрессировании РС [5].
При исследовании 4 групп пациентов с различными формами РС (первично-прогрессирующий, вторично-прогрессирующий, рецидивирующе-ремиттирующая форма в ремиссии, и рецидивирующе-ремиттирующая форма в обострение) выявлена гиперактивация ГГН-оси (повышение уровня кортизола крови, АКТГ и кортизола мочи, а также дегидроэпиандростерона по сравнению с контролем) во всех группах. При этом экспрессия рецепторов к глюкокортикоидам у лимфоцитов была аналогична таковой у контрольной группы, однако чувствительность этих рецепторов у больных РС оказалась сниженной [22].
В контролируемом исследовании циркадных ритмов уровня кортизола (путем многократного отбора проб слюны) показано, что у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей (но не с вторично-рецидивирующей) формой РС циркадные ритмы кортизола отличаются от таковых у здоровых; различия касались кортизолового ответа на пробуждение и были выражены у пациентов с прогрессированием симптоматики (≥0.5 по шкале EDSS за период наблюдения); пациенты со стабильным EDSS не имели различий по сравнению со здоровыми. Таким образом, изменения кортизолового ответа на пробуждение может быть предиктом развития неврологического дефицита у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой РС [3].
Другое исследование, сравнивающее различные клинические формы РС, показало, что суточный ритм кортизола был сохранен при всех формах; кортизоловый ответ на кортикотропин-рилизинг-гормон был ниже у пациентов с вторично-прогрессирующим РС по сравнению с первично-прогрессирующим РС и здоровыми участниками. Ответ бета-эндорфиновой системы был более активным при рецидивирующе-ремиттирующей форме по сравнению с другими. Тестостерон сыворотки был снижен у 24% мужчин, страдающих РС и у 25% женщин РС фертильного возраста регистрировалось снижение эстрадиола [9].
В то же время исследования показывают, что уровень кортизола при РС в некоторых условиях (например, после рецидива) может быть и понижен: изучался уровень кортизола сыворотки крови и ликвора в сравнении с пациентами, имеющими другие невоспалительные и воспалительные неврологические заболевания. РС показал резкое отличие от других неврологических воспалительных заболеваний, продемонстрировав снижение кортизола в ликворе после рецидивов; это может объясняться дефицитом ферментов типа 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы, а также избыточной активностью ферментов, обеспечивающих деактивацию кортизола. Возможно, в данном случае низкий уровень кортизола связан с только что прошедшим рецидивом [21].
Сопутствующие заболевания (такие, как ожирение) могут оказывать дополнительное влияние на уровень кортизола у пациентов РС. В исследовании оценивался уровень кортизола и копептина у пациентов с недавно диагностированным РС и связи этого уровня с клиническими проявлениями. Уровень копептина и кортизола оказался выше у пациентов с РС на фоне ожирения по сравнению с пациентами, не имеющими ожирения. Авторы исследования делают вывод, что изменения уровня кортизола и копептина могут быть связаны с ожирением; повышение уровня кортизола может быть связано с секрецией копептина [1].
Важно, что на активность ГГНС способна существенно влиять плановая терапия рассеянного склероза. Так, на фоне терапии бета-интерфероном ГГНС функционирует без отклонений [6]. У пациентов РС, не получающих лечения (интервал наблюдения 28.8 ± 5.4 месяцев), наблюдается снижение АКТГ и умеренное повышение кортизола; взаимосвязь этих показателей с прогрессированием неврологической симптоматики не была статистически значимой. У пациентов, получающих лечение (интервал наблюдения 15.5 ± 2.5 месяцев), не было выявлено существенных изменений уровня АКТГ, кортизола и их соотношения. Таким образом, при нелеченном РС наблюдается сдвиги в работе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы; система регулирования уровня кортизола остается более стабильной при терапии препаратами, изменяющими течение РС [7].
При этом физические нагрузки не оказывают однозначного воздействия на ГГНС при РС: 8-недельный аробный тренинг (велоэргометр) на уровне 60% VO2max привел к улучшению качества жизни (определялся опросниками) и улучшению координации, но не дал существенных изменений в эндокринном (кортизол, АКТГ, адреналин, норадреналин), иммунном (ИЛ-6) и нейротрофическом (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) статусах по сравнению с контролем [23].
Хроническая гиперактивация ГГНС при РС сочетается с патологическим реагированием на типовые ситуации: в частности, при РС имеет место гипореактивность ГГНС в ответ на воспалительные процессы. В серии посмертных секционных исследований пациентов РС наблюдалась значительная активация кортико-тропин-рилизинговых нейронов гипоталамуса и повышение уровня кортизола цереброспинальной жидкости, что указывает на активацию ГГНС. В то же время при сепсисе наблюдается повышение уровней кортизола и ИЛ-6 у здоровых, но у больных РС такой характер реакции отсутствует – то есть, хронически активированная ГГН-система не отвечает должным повышением кортизола при острых воспалительных стимулах. Более значительные поражения клеток гипоталамуса ассоциированы с более быстрым развитием заболевания и худшим прогнозом относительно смертельных осложнений. Предполагается, что дисфункцией кортикотропин-рилизинговых нейронов гипоталамуса и неадекватным ответом секреции кортизола может быть обусловлено неблагоприятное течение заболевания [24].
При наличии хронических девиаций кортизоловой “вертикали” реакция последней на острый стресс может не отличаться от таковой у здоровых людей: в контролируемом исследовании пациенты РС демонстрируют вегетативные, иммунные и гормональные реакции на острый стресс, аналогичные реакциям у здоровых участников контрольной группы. Таким образом, стресс-индуцированные иммунные изменения у пациентов с РС остаются интактными и при этом могут способствовать иммуным реакциям, связанным с рецидивами РС [10].
У здоровых испытуемых наблюдается стресс-индуцированное снижение фактора некроза опухолей (TNF-alpha), исследователи подчеркивают роль последнего в патогенезе РС и предполагают, что воздействие на стрессовый компонент может быть существенным в общей терапии РС [25].
Одним из основных клинических проявлений при РС является утомляемость, существенно снижающая качество жизни, возможности социальной и бытовой адаптации. Исследование с участием 38 пациентов, страдающих рецидивирующе-ремиттирующей формой РС и 38 здоровых участников контрольной группы, рассматривало уровень кортизола при пробуждении (CAR — cortisol awakening response) и суточный уровень кортизола (DCS — diurnal cortisol slope), а также их связь с уровнем утомляемости; выявлены ассоциация утомляемости с более низким уровнем кортизола во время бодрствования и более активным кортизоловым ответом при пробуждении по сравнению с контрольной группой. Но уровень кортизола при пробуждении не был ассоциирован с уровнем утомляемости в каждом конкретном случае. Авторы выражают мнение, что уровень кортизола играет некую роль в патогенезе утомляемости при РС, но конкретные взаимосвязи остаются неясными [8]. У пациентов РС с симптомами утомляемости (>5.0 FSS) наблюдается снижение уровня дегидроэпиандростерона по сравнению с пациентами, не имеющими выраженной утомляемости. Авторы исследования предполагают, что повышение уровня этих гормонов может быть одним из направлений терапии [27].
Существенным вопросом при обсуждении функций ГГНС при РС остаётся чувствительность к глюкокортикоидам периферических тканей и клеток-мишеней (в первую очередь иммунных). Конкретные иммунологические реакции, в том числе пролиферация Т-лимфоцитов и продукция цитокина ИЛ-17, менее чувствительны к воздействию гидрокортизона у больных РС по сравнению со здоровыми людьми. Эта резистентность иммунных реакций к воздействиям глюкокортикоидов in vitro также имеет прямую связь с уровнем неврологических проявлений [11]. Обсуждается “ускользание иммунной системы от гуморального регулирования” при рассеянном склерозе[12]. Таким образом, повышение уровня кортизола еще не говорит о реальном увеличении глюкокортикоидного воздействия, так как влияние ГК на иммунные и иные ткани у пациентов РС ограничено сниженной чувствительностью рецепторного аппарата.
Депрессия является широко распространенным симптомом при РС, хотя нейрофизиологические механизмы этого остаются неясными [28]. Ряд источников указывает на повышенный уровень кортизола как при РС, так и при депрессии. Хотя и при РС, и при депрессии наблюдается повышение уровня кортизола плазмы, патогенез гиперкортицизма при этих двух заболеваниях различен, так как имеется различный ответ на тест с аргинин-вазопрессиновой стимуляцией и на пробу с АКТГ [13].
Для обоих заболеваний обсуждается роль “ускользания иммунной системы от гуморального регулирования”, при этом рецепторы к минералокортикоидам и глюкокортикоидам имеются у лимфоцитов, хотя их роль в формировании этого “феномена ускользания” пока не выяснена. В исследовании сравнивали пациенток РС в сочетании с депрессией и без нее; показано, что снижение чувствительности лимфоцитов к гидрокортизону имеет место у больных РС в сочетании с депрессией, при этом эксперименты с агонистами минерало- и глюкокортикоидов показывают, что нарушается именно минералокортикоидная регуляция, а регуляция посредством ГК-рецепторов может оставаться интактной. По мнению авторов, у пациентов РС в сочетании с депрессией изменения стероидной чувствительности могут быть обусловлены минералокортикоидной дисрегуляцией [12].
Выраженность гиперкортицизма у пациентов РС может иметь корррелляцию со степенью депрессии: пациенты с рецидивирующе-ремиттирующей формой РС имели чрезмерную активацию ГГН-системы и более активный кортизоловый ответ на пробуждение в том случае, если у них имелся высокий уровень депрессии по шкале Бека. Пациенты с этой же формой РС, имеющие нормальный уровень по шкале депрессии Бека, не отличались от контрольной группы здоровых по показателям активности ГГНС. Неврологические нарушения по шкале EDSS были выражены значительнее у пациентов с более высоким уровнем депрессии (возможно, что неврологический дефицит в данном случае первичен — А.Ф.)[14]. В другом исследовании пациенты РС, имеющие критерии большой депрессии, показывали повышенный уровень вечернего кортизола слюны, что свидетельствует об активации ГГНС. Более высокая частота продукции цитокинов клетками CD8+ также была у пациентов РС с депрессией, но эти маркеры были более тесно связаны с утомляемостью, чем с депрессией [15]. Симптомы депрессии при РС ассоциированы не только с гиперсекрецией кортизола, но и с уменьшением объёма гиппокампа [17]. Однако у пациентов РС нарушения реактивности ГГН-оси не связаны с депрессией, хотя и имеют корреляцию с тяжестью заболевания [18].
При этом некоторые данные свидетельствуют о том, что активация ГГНС не имеет прямой связи с наличием депрессии: в контролируемом исследовании определялась функция ГГН-системы (дексаметазоновый тест подавления кортикотропин-рилизинг-гормона) и взаимосвязь ее состояния с наличием депрессии, усталости и степени инвалидности. Тесты показали гиперактивность ГГН-оси при первично- и вторично-прогрессирующих формах, в то время как ремиттирующе-рецидивирующая форма по данным тестам не отличалась от контрольной группы. Выявлена связь гиперактивации ГГН-оси со степенью когнитивных нарушений, имеется корреляция также со выраженностью неврологических симптомов, в меньшей степени с длительностью заболевания и еще меньше – с депрессией и усталостью. Авторы работы считают, что нарушения надпочечниковой регуляции являются вторичными по отношению к поражению головного мозга, не являясь первоочередными в патогенезе РС [19].
Имеющиеся данные позволяют считать (или, по крайней мере, предполагать), что определенную роль в патогенезе РС играет как дисрегуляция ГГН-системы, так и уменьшение периферической рецепторной кортикостероидной чувствительности. Данные факторы безусловно могут влиять на иммунную реактивность, но клиническое значение этого остается неясным. Аналогичная дисрегуляция ГГН-системы имеет место и при депрессии, которая успешно лечится антидепрессантами. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, оценивающее нейроэндокринный эффект от совместной терапии антидепрессантом моклобемидом и оральными кортикостероидами, показало: при лечении обострения РС дополнительное применение моклобемида привело к нормализации реагирования ГГН-системы. Изолированное применение кортикостероида не приводило к устранению дисфункции ГГНС. Таким образом, применение антидепрессанта соместно с кортикостероидом приводит к нормализации ГГН-реагирования при ремиттирующем РС [20].
Заключение
Резюмируя приведенные данные, можно сказать, что:
1) рассеянный склероз чаще всего сопровождается гиперактивацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с повышением уровня кортизола плазмы крови и цереброспинальной жидкости;
2) степень гиперактивации ГГНС может быть различной в зависимости от формы рассеянного склероза;
3) при этом более высокая активность ГГНС ассоциирована с менее тяжелым течением РС; возможно, за счет того, что высокий уровень кортизола оказывает протективное и противовоспалительное действие;
4) в отдельных клинических ситуациях (ранний пострецидивный период) может иметь место снижение уровня кортизола;
5) реактивность ГГНС при РС также может быть различной при стабильном и при прогрессирующем течении;
6) несмотря на гиперактивацию, ГГНС у пациентов РС отличается отсутствием адекватных реакций на воспаление;
7) пациенты РС характеризуются пониженной чувствительностью тканей и клеток иммунной системы к кортизолу; обсуждается феномен «ускользания иммунной системы от гуморальных влияний»;
8) хотя прямой связи между активацией ГГНС и развитием депрессии при РС не выявлено, применение антидепрессантов при РС оказывает влияние на кортизоловый статус. Это говорит о существовании глубоких и сложных взаимосвязей в патогенезе самого рассеянного склероза, аффективных расстройств и кортизоловой регуляции; изучение и прояснение этих взаимосвязей – дело будущего.
Как видим, изменения кортизолового фона при рассеянном склерозе сложны и неоднозначны; неоднозначны будут и умозаключения по принципу «повышая (или понижая) уровень кортизола при РС тем или иным способом, мы добьёмся такого-то эффекта». Реакции и поведение ГГНС при рассеянном склерозе очень сложны; и для однозначных выводов нам потребуются исследования, проведенные на группах пациентов, стандартизованных по тяжести заболевания, его форме, наличию сопутствующих заболеваний (ожирение, депрессия и т.д.).
[/url]
