Агафьина А.С., Столяров И.Д., Ивашкова Е.В.

Невропатический болевой синдром в клинической картине рассеянного склероза: обзор литературы, клиника, лечение.

В настоящее время все большую актуальность приобретает проблема болевого синдрома у больных рассеянным склерозом. Публикации последних лет свидетельствуют о том, что не менее 2/3 пациентов рассеянным склерозом (от 50 до 80%) в той или иной степени страдают от боли, при этом не менее 40% из них характеризуют ее как постоянную [6, 10, 14, 34, 42, 43]. В ряде исследований подтверждено, что больные рассеянным склерозом при наличии хронического болевого синдрома больше инвалидизированы и социально дезадаптированы, чем больные с аналогичным неврологическим дефектом, но без болевого синдрома [12, 15, 47].

В настоящее время выделяют несколько классификаций боли [41]. По временным параметрам она разделяется на острую и хроническую. Острая боль — это новая, недавняя боль, неразрывно связанная с вызвавшим ее повреждением, и, как правило, является симптомом какого-либо заболевания. Такая боль исчезает при устранении повреждения. Хроническая боль часто приобретает статус самостоятельной болезни, продолжается длительный период времени даже после устранения причины, вызвавшей острую боль [4].

Согласно патогенетической классификации, различают три основных типа болевых синдромов: соматогенные (ноцицептивные), невропатические и психогенные.

Боль, связанная с активацией ноцицепторов после тканевого повреждения, соответствующая степени тканевого повреждения и длительности действия повреждающих факторов, а затем полностью регрессирующая после заживления, называется ноцицептивной [5, 13].

В рамках соматогенных болевых синдромов у больных рассеянным склерозом чаще всего описывают боли в спине – от 20% - 35% случаев в первые 5 лет болезни, до 83% при длительности заболевания свыше 15 лет [2, 10, 42], суставные боли – до 7,5% наблюдений [10]. Наиболее обсуждаемыми причинами возникновения считаются двигательные расстройства, нарушения мышечного тонуса, остеопороз, длительная иммобилизация, и как следствие, прогрессирование остеохондроза [6].

Невропатические (неврогенные) болевые синдромы появляются в случае вовлечения в патологический процесс периферических или центральных структур, связанных с проведением ноцицептивных сигналов, т.е. при повреждении любой из структур боль-проводящей системы [3, 4, 7].

Невропатическая боль подразделяется на два типа: дизестезическую и трункальную [55]. Поверхностная дизестезическая или деафферентационная боль описывается пациентами, как жгучая, саднящая, вызывающая ощущение ожога, зуда, ползания мурашек, стянутости, прохождения электрического тока различной длительности (перемежающиеся, колющие, пронзающие или стреляющие). Дизестезические боли обычно наблюдаются у пациентов с преимущественным вовлечением малых С–волокон (вызывающие поражение поверхностной болевой и температурной чувствительности и вегетативную дисфункцию). Глубокая трункальная боль характеризуется, как ноющая, временами режущая, ломящая. К этому же типу можно отнести и мышечную боль, проявляющуюся судорогами, тянуще–давящими ощущениями и болезненностью мышц при пальпации. Она обычно протекает длительно, может менять интенсивность. Трункальная боль встречается при компрессии спинномозговых корешков, туннельных невропатиях и связана, по–видимому, с дисфункцией Аδ –волокон [4, 7, 55].

Среди острых невропатических болей, несомненно, наиболее ярким является невралгия тройничного нерва, встречающаяся среди больных рассеянным склерозом в 300 раз чаще, чем в популяции [47]. В отличие от ее идиопатической формы, невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе чаще носит билатеральный характер и может сопровождаться снижением чувствительности в зоне иннервации нерва, т.е. протекает по типу тригеминальной невропатии [12]. Исследования с помощью МРТ показали, что тригеминальная невралгия может быть обусловлена наличием очага демиелинизации в зоне вхождения корешка тройничного нерва в ствол мозга или в варолиевом мосту [21].

Острые корешковые боли в конечностях могут присутствовать у 13% больных рассеянным склерозом [2]. Их связь с рассеянным склерозом доказывается нахождением очагов демиелинизации на уровне интрамедуллярной порции заднего корешка спинномозгового нерва в спинном мозге, а также отсутствием признаков компрессии корешка [12, 44].

Тонические мышечные спазмы у больных рассеянным склерозом впервые описаны W.B.Mattews в 1958 году. По характеру эти боли обычно характеризуются как стягивающие, сжимающие, тянущие, ноющие, могут быть длительными и кратковременными, носить как односторонний, так и двухсторонний характер [22]. Исследования с помощью МРТ показали, что тонические спазмы могут быть обусловлены поражением кортикоспинальных моторных путей на любом уровне ниже коры коры [24], в частности описаны корреляции с повреждением спинного мозга [22, 49], среднего мозга, ножек мозга [52], внутренней капсулы [33], таламуса [19] и базальных ганглиев [32]. Билатеральная симптоматика обычно свидетельствует о спинальном уровне поражения [49], односторонний процесс с вовлечением лица свидетельствует о процессе в базальных ганглиях [32]. Описаны случаи, когда тонические спазмы являлись первым симптомом рассеянного склероза [19, 51], иногда они возникали за 10 или более лет до развернутой картины заболевания [1, 32].

Хронические болезненные дизестезии и парестезии у больных рассеянным склерозом, по данным разных авторов, наблюдаются от 14 до 41% [2, 10, 42, 43]. Пациенты жалуются на онемение, «замороженность», чувство «ползанья мурашек», покалывание, жжение, преимущественно в ладонях и стопах. Клинический осмотр у большинства больных (60 – 95%) может выявить нарушения болевой и температурной чувствительности, чаще мозаичные либо по полиневритическому типу [1, 10].

Симптом Лермитта представляет ощущение прохождения электрического тока сверху вниз вдоль позвоночника при сгибании шеи и может наблюдаться от 17 до 25% больных. Предполагается, его возникновение связано с вовлечением в патологический процесс задних канатиков спинного мозга и шейных корешков [10, 12, 23].

Особую группу составляют психогенные боли, которые появляются вне зависимости от соматических, висцеральных или нейрональных повреждений и в большей степени определяются психологическими и социальными факторами.

Терапия болевого синдрома сложна и зависит от его характера.

В лечении ноцицептивных болевых синдромов активно применяют нестероидные противовоспалительные препараты. В целях уменьшения побочных эффектов (ульцерогенное действие, повышение уровня гликемии и др.) рекомендовано использование селективных блокаторов циклооксигеназы 2 типа (мелоксикам, теноксикам) [8].

Для лечения невропатических болей используются препараты различных групп. В ходе контролируемых исследований было доказано дозозависимое анальгетическое действие таких трициклических антидепрессантов, как амитриптилин [53-54], имипрамин [30], дезимипрамин [29, 36], кломипрамин [31] в отношении аллодинии, жгучих и стреляющих болей, вне зависимости от их антидепрессантного эффекта [35, 38]. Предполагается, что противоболевой эффект достигается в связи с угнетением обратного захвата норадреналина в синапсах центральной антиноцицептивной системы [3, 40]. К сожалению, их применение ограничено вследствие широкого спектра выраженных побочных эффектов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, пароксетин и др.), несмотря на менее выраженные побочные эффекты, также не нашли широкого применения из-за недостаточного анальгетического эффекта [3, 4]. В современных работах уделяется внимание потенциальному анальгетическому эффекту местного применения трициклического антидепрессанта доксепина. В настоящий момент препарат находится в стадии исследования [48].

Имеются данные об успешном применении аналога простагландина Е1 мизопростола [20; 45], антиаритмика с мембраностабилизирующим действием – мексилетина [15], внутривенных вливаний лидокаина [17].

Антиконвульсанты традиционно используются преимущественно в терапии острых невропатических болей. Впервые отчет об анальгетическом эффекте противосудорожного препарата фенитоин был опубликован в 1942 году [18]. В настоящее время основным препаратом для лечения невралгии тройничного нерва при рассеянном склерозе или его идиопатической невралгии, является карбамазепин (финлепсин, тегретол). Наряду с ним, предлагают назначать другие антиконвульсанты, такие как ламотриджин [37], вальпроевую кислоту, бромокриптин [26], ибупрофен [27]. В то же время необходимо учитывать, что даже современные антиконвульсанты не обладают достаточной специфичностью для блокирования передачи только ноцицептивного сигнала, и как следствие, вызывают ряд побочных эффектов, в частности, могут усугублять симптомы слабости и атаксии у больных рассеянным склерозом.

В связи с этим особый интерес представляет возможность использования атипичного антиконвульсанта Тебантина (габапентин) в терапии болевого синдрома у больных с рассеянным склерозом. Тебантин является жирорастворимой аминокислотой по химическому строению сходной с ГАМК, являющейся основным тормозным медиатором-нейротрасмиттером, участвующим в передаче и модуляции боли. Благодаря взаимодействию с α2δ2-субъединицами кальциевых каналов и торможению входа ионов кальция в нейроны, снижается гипервозбудимость клеточных мембран, уменьшается сенситизация ноцицептивных нейронов; увеличение синтеза ГАМК способствует повышению активности антиноцицептивной системы; ингибирование синтеза возбуждающего нейромедиатора глутамата приводит к снижению возбудимости структур ноцицептивной системы и предотвращению гибели нейронов; модуляция активности NMDA – рецепторов позволяет воздействовать на процессы формирования «болевой памяти» [3, 4].

Плацебо – контролируемые клинические исследования показали высокую эффективность габапентина в лечении пациентов с постгерпетической невралгией [45] и диабетической невропатией [16]. Имеются данные об успешном применении препарата при тригеминальной невралгии [28], постполиомилитической невропатии [56], рефлекторой симпатической дистрофии [39].

Опубликованы отчеты о двух открытых не плацебо контролируемых клинических исследованиях среди больных с рассеянным склерозом, где была показана эффективность габапентина в лечении болевого синдрома в дозе 1200мг/сут. [25, 50].

Все это обосновало наш интерес к данной проблеме и стимулировало к проведению собственных исследований.

В лаборатории нейроиммунологии Института Мозга Человека РАН проводилось пострегистрационное исследование эффективности и безопасности препарата Тебантин (габапентин) для купирования болевого синдрома у больных рассеянным склерозом.

Материалы и методы:

Обследовано и пролечено 20 больных с диагнозом достоверного рассеянного склероза (Мак-Дональд) в возрасте от 29 до 57 лет. Из них: мужчин – 6, женщин - 14. Средний возраст составил 39,85 ± 7,15 лет. Для исследования отбирались пациенты с наличием боли, субъективно оцениваемой не менее как «умеренная».

Клиническое обследование всех пациентов проводилось при включении пациентов в программу лечения (0 точка), через неделю (1 точка), на 30 и 60 дни терапии (2 и 3 точки).

Неврологический статус и тяжесть инвалидизации определялись по общепринятым шкалам EDSS и FS. Болевой синдром оценивался максимально комплексно с использованием следующих шкал. Уровень боли определялся по десятибалльной визуально-аналоговой шкале (ВАШ); каждый компонент невропатической боли описывался с помощью шкалы общей оценки симптомов невропатии (NTSS – 9), степень выраженности хронической боли и ее влияние на социальную дезадаптацию оценивалась по анкете Ван-Корфа. Помимо описания боли, всем пациентам проводилось нейропсихологическое тестирование с определением уровня тревоги, депрессии, качества сна, степени сонливости.

Обработку данных проводили на компьютере IBM PC с использованием пакета анализа статистических данных программ «Биостатистика» (Primer of Biostatistics, version 4.03 by Stanton A. Glantz) и Excell 2000,  в соответствии с задачами исследования. Критический уровень достоверности нулевой гипотезы (об отсутствии значимых различий) принимали равным 0,05.

Результаты исследования

Из анализа результатов были исключены 3 пациента:

- одна пациента отказалась от участия в исследовании после первого визита по личным мотивам.

- две больные выбыли из исследования после третьего визита вследствие развившихся нежелательных действий.

Эффективная доза препарата подбиралась индивидуально методом титрования, постепенно наращивая дозировку, начиная с 300 мг. Минимальная эффективная доза тебантина, вызывающая клинический эффект, составила 600 мг. Она позволила у четырех пациентов достичь оптимальную анальгезию без выраженных побочных действий. Чаще всего - у 10 человек -  положительный эффект развивался при использовании 900 мг (300 мг 3 раза в день). Повышение дозы до 1200 мг было необходимо одному пациенту, до 1800 мг – трем больным.

К концу двухмесячного курса лечения тебантином отмечено значимое снижение уровня боли по ВАШ, со среднего значения 4,88 ± 1,76 баллов до лечения и 1,82 ± 1,7 баллов после. (t = 7,61, p < 0,0001), рис.1.

Рисунок 1.

 

При разделении больных на 2 группы по степени выраженности боли (до 5 и свыше 5 баллов по ВАШ), сохранялась высокая степень достоверности, хотя результаты были несколько лучше у пациентов с изначальным болевым синдромом свыше 5 баллов. Так, у пациентов 1 группы значения составили: 3,67 ± 0,87 до и 1,67 ± 1,44 баллов после лечения (t = 4,06, p < 0,005), второй группы – 6,11 ± 1,45 и 2,22 ± 2,09 баллов соответственно (t = 8,41, p < 0,0001).

Значимые улучшения отмечались и в результатах шкалы общей оценки симптомов невропатии NTSS – 9. До лечения ее значения составили 14,06 ± 6,4 баллов, после – 3,44 ± 2,7 (t = 8,36, p < 0,0001), рисунок 2. При этом, улучшение в большей степени касалось таких компонентов как стреляющие боли, жжение, аллодиния, статическая гипералгезия, крампи. Ноющие боли, покалывание, онемение, зябкость изменялись несколько реже и в меньшей степени.

Рисунок 2

 

Эффективность терапии тебантином подтверждалась динамикой всех показателей анкеты Ван-Корфа с высокой степенью достоверности (рис.3). Так, оценка по субшкале боль до лечения составила 15,94 ± 4,01 баллов, через 2 месяца терапии – 9,12 ± 4,12 (t = 6,1, p < 0,0001); по шкале дезадаптации – 15 ± 5,99 и 6,06 баллов соответственно (t = 6,4, p < 0,001).

При вопросе о среднем количестве дней за последний месяц, когда пациенты не были способны заниматься обычным делами из-за боли, большинство больных указало от 5 до 10 дней. Среднее количество дней до лечения составило 6,35 ± 3,71, при опросе после лечения – 1,06 ± 1,89 (t = 6,1, p < 0,001). При этом 10 человек указали на полное отсутствие каких-либо ограничений в своей жизни из-за болей.

Таблица 3

При проведении нейропсихологического тестирования статистически значимых изменений по шкалам тревоги, депрессии, качества сна и степени сонливости не было выявлено. При этом, несмотря на то, что препарат склонен вызывать сонливость, значения по шкале сонливости не возросли, а наоборот, несколько снизились – 8,06 ± 4,52 до лечения и 6,24 ± 4,16 баллов после лечения (p>0,05).

У всех наблюдаемых больных отмечались те или иные побочные действия. Чаще всего это были сонливость, головокружения, головные боли, усиление атаксии, заторможенность. В большинстве случаев нежелательные реакции наблюдались в первые несколько дней приема и проходили к 5 -7 дню, тем самым не приводя к отмене препарата. Двое пациентов указали на возрастание аппетита и прибавку массы тела на 2-5 кг. Одна пациентка вынуждена была досрочно окончить курс лечения вследствие выраженной атаксии, сонливости, заторможенности, сохранявшихся даже при уменьшении дозы тебантина до 600 мг в сутки. Адекватной анальгезии у данной больной достичь не удалось.

Несмотря на развившиеся побочные явления в начале терапии, большинство больных (14 человек) в конце леченяи оценили эффективность как хорошую, трое – как удовлетворительную. На хорошую переносимость указали 15 больных, на удовлетворительную – 2, на неудовлетворительную – 1 пациент.

Выводы:

Резюмируя вышеизложенное можно сделать следующие выводы:

Анализ литературных данных убедительно показывает, что терапия болевого синдрома у больных рассеянным склерозом является актуальной и в полном объеме нерешенной задачей.

Результаты собственного исследования показали положительное влияние Тебантина (габапентина) на интенсивность боли по ВАШ. Наиболее выраженный эффект затрагивал компоненты, представляющие острую невропатическую боль, в меньшей степени – хроническую. Применение препарата наряду с анальгетическим эффектом позволило снизить социальную дезадаптацию пациентов и уменьшить количество дней с ограничением жизнедеятельности из-за боли.

Таким образом, можно рекомендовать активное использование Тебантина (габапентина) в терапии болевого синдрома у пациентов с рассеянным склерозом.

Уважаемые пользователи!
Наши специалисты готовы ответить на Ваши вопросы в разделе «Форум».